Читать онлайн «Энергия, секс, самоубийство». Страница 91

Скорее всего, говорил Райт, эта корреляция связана с тем, что при всех этих дегенеративных заболеваниях клетки погибают путем апоптоза, а образование свободных радикалов влияет на его порог. Любой генетический дефект создает клеточный стресс, что может привести к апоптозу. Наступит он или нет, зависит от общей степени стресса и способности клеток продолжать выполнять возложенную на них метаболическую работу. Если клетка больше не соответствует высоким требованиям, она совершает апоптоз. А вероятность того, что клетка не справится, зависит от общего метаболического статуса клетки, настройка которого, как мы видели, происходит за счет утечки свободных радикалов из митохондрий. Скорость, с которой клетки активируют ретроградную регуляцию и наращивают число дефектных митохондрий (что приводит к дефициту АТФ), зависит от скорости утечки свободных радикалов. Виды с быстрой утечкой свободных радикалов стоят ближе к порогу и поэтому чаще теряют клетки путем апоптоза.

Конечно, это только корреляция. Причинность этой взаимосвязи пока не доказана. Тем не менее одно исследование, опубликованное в Nature в 2004 г., предполагает, что причинно-следственная связь все же существует. Это исследование принесло некоторым из старших авторов, в том числе Говарду Джейкобсу и Нильсу Горану Ларссону (Каролинский институт, Стокгольм, Швеция), премию Декарта — престижную награду Евросоюза за исследования в области наук о жизни. Эти исследователи ввели мышам мутантную форму гена (такие мыши называются нокин (knockin) мышами, так как в их геном добавлен функциональный ген, в то время как обычно какой-то ген в геноме выключают, и тогда это называется нокаут (knockout). В данном случае нокинтен кодировал так называемый редактирующий фермент. Этот фермент, как редактор, исправляет ошибки, вкравшиеся во время репликации ДНК. В этом исследовании, однако, мышам был введен ген, который кодирует дефектную версию этого фермента. После «вычитки» генетической последовательности этим ферментом в ней оставалось больше ошибок, чем обычно, как если бы над текстом потрудился горе-редактор. Ген, использованный в этом исследовании, кодировал редактирующий фермент, специализированный для работы в митохондриях, так что наделанные им ошибки в основном относились не к ядерной, а к митохондриальной ДНК. Введя мышам этого халтурщика, ученые пожали плоды его работы — обычный уровень ошибок митохондриальной ДНК повысился в несколько раз. Это позволило им сделать два загадочных открытия. Одно из них, которое попало в газетные заголовки, заключалось в том, что такие мыши меньше живут и раньше начинают страдать от таких возрастных проблем, как потеря веса и волосяного покрова, остеопороз и кифоз (искривление позвоночника), пониженная плодовитость и сердечная недостаточность. Однако, возможно, самый загадочный аспект этого исследования заключался в том, что число мутаций не увеличивалось с возрастом мышей. По мере того как мыши старели, число митохондриальных мутаций в их тканях оставалось относительно постоянным. Именно это происходит у людей: существенного роста числа мутаций с возрастом не наблюдается.

Хотя авторам не удалось выявить причину наблюдаемого явления, мне кажется, что любые клетки, которые не в состоянии работать из-за накопившихся мутаций, просто элиминируются путем апоптоза. Таким образом, создается впечатление, что митохондриальные мутации не накапливаются с возрастом. В целом это исследование подтверждает важность митохондриальных мутаций для старения, но не соответствует исходной версии митохондриальной теории старения, согласно которой митохондриальные мутации должны накапливаться и приводить к «катастрофе ошибок». Тем не менее эти открытия поддерживают более тонкую версию митохондриальной теории, которая говорит о том, что груз мутаций постоянно облегчается за счет сигналов от свободных радикалов и апоптоза.

Из этих рассуждений следует несколько важных выводов. Во-первых, создается впечатление, что митохондриальные мутации действительно обусловливают старение и болезни, даже если они не всегда заметны, так как погибают вместе с совершившей апоптоз клеткой. Во-вторых, гены, связанные с определенными заболеваниями, вносят свой вклад в общий уровень клеточного стресса, повышая вероятность гибели клетки путем апоптоза.

Как следует из работ Алана Райта, неважно, что кодирует ген или что затрагивает конкретная мутация. Если мы посмотрим на различия между видами, то выяснится, что время наступления и характер клеточной смерти практически не зависят от самого гена, а зависят от того, насколько близко клетка подошла к порогу апоптоза. Это означает, что бессмысленно пытаться повлиять на конкретные гены или мутации. Весь караван медицинских исследований следует в неверном направлении. В-третьих, исследовательские стратегии, направленные на блокирование апоптоза, тоже, скорее всего, ни к чему не приведут, так как апоптоз является всего лишь удобным и бескровным способом избавиться от поврежденных клеток. Блокируя апоптоз, мы не решаем более глубокую проблему, а именно — неспособность клетки выполнять свою работу. Ей все равно суждена гибель, если не от апоптоза, то от некроза, а этот кровавый конец может только усугубить ситуацию. Наконец, и это крайне важно, дегенеративные старческие заболевания — все! — можно было бы существенно отдалить или даже искоренить, просто замедлив скорость утечки свободных радикалов из митохондрий. Если бы часть миллиардов долларов, идущих на поиск средств лечения отдельных старческих болезней, была бы направлена на поиски средств борьбы с утечкой свободных радикалов, мы, возможно, нашли бы способ излечить все старческие заболевания сразу. По самым скромным оценкам, это была бы величайшая революция в медицине после появления антибиотиков. Так возможно ли это?

Старение и старческие заболевания связаны с утечкой свободных радикалов из митохондрий. К сожалению, а может быть к счастью, организм справляется с утечкой свободных радикалов из митохондрий куда более сложным путем, чем наивно полагала первая версия митохондриальной теории старения. Свободные радикалы не только несут смерть и разрушение. Они также играют жизненно важную роль, подстраивая дыхание к потребностям организма и передавая в ядро сигналы о проблемах с дыханием. Это возможно благодаря колебанию уровня утечки свободных радикалов из митохондрий. Высокий уровень утечки свидетельствует о низкой эффективности дыхания. Компенсаторные изменения активности митохондриальных генов в некоторой степени решают эту проблему. Однако если снижение эффективности необратимо и митохондриальные гены не могут вернуть контроль над дыханием, то свободные радикалы, выделяющиеся в большом количестве, окисляют мембранные липиды, а это приводит к исчезновению мембранного потенциала. Митохондрии без мембранного потенциала, по сути, мертвы, и клетка тут же утилизирует их. Поэтому избыток свободных радикалов способствует удалению поврежденных митохондрий. Менее поврежденные митохондрии начинают размножаться и занимают освободившееся место.

Без этого тонкого механизма саморегулирования не могли бы нормально функционировать ни митохондрии, ни клетки в целом. Митохондриальная ДНК накапливала бы мутации, и ситуация вышла бы из-под контроля («катастрофа ошибок»). Сигнальная роль свободных радикалов десятилетиями поддерживает дыхательную функцию долгоживущих клеток на почти оптимальном уровне. Испорченные митохондрии удаляются и заменяются свежими. В конце концов, однако, запас неповрежденных митохондрий иссякает (по крайней мере, в долгоживущих клетках), и клеткам приходится вводить в действие сигнальную систему нового уровня.

Если слишком много митохондрий одновременно теряют способность к нормальному дыханию, то общий уровень свободных радикалов в клетке поднимается, подавая в ядро сигнал об общей дыхательной несостоятельности клетки. Такие окисленные условия меняют картинку в калейдоскопе активных ядерных генов, и они пытаются скомпенсировать ситуацию. Этот процесс получил название ретроградной регуляции, потому что митохондрии и ядро как бы меняются местами: митохондрии начинают контролировать активность ядерных генов. Клетка входит в особое, стрессоустойчивое состояние и может пребывать в нем многие годы. Ее способности к производству энергии ограничены, но это ничего, если нагрузка не слишком велика. Однако любой сильный стресс может негативно сказаться на таких клетках или даже привести к отказу органа. Возможно, этот процесс вносит вклад в хроническое воспаление, свойственное многим старческим заболеваниям.

В стареющих органах наиболее поврежденные клетки удаляются благодаря сигнальной системе, основанной на действии свободных радикалов. Эта система связана с нарушением дыхательной функции. Когда уровень АТФ в клетке падает ниже определенного порогового значения, клетка совершает апоптоз и выбывает из строя. Таким образом усугубляется возрастное «усыхание» органов, но в то же время удаляются неправильно работающие клетки, так что остальные могут функционировать оптимально. Внезапного коллапса, экспоненциальной «катастрофы ошибок», которые были бы неизбежны, играй свободные радикалы чисто разрушительную роль, не происходит. Кроме того, тихая клеточная смерть путем апоптоза как альтернатива кровавому некрозу снижает уровень воспаления в ткани, а значит, продлевает жизнь.