Читать онлайн «Энергия, секс, самоубийство». Страница 89

Как ни парадоксально, клетка, по большому счету, может восполнить нехватку энергии только за счет образования новых митохондрий. А если митохондрии клетки дефектны, то попытки клетки решить проблему приведут к увеличению числа дефектных митохондрий, которые постепенно «захватят» клетку. На протяжении многих лет клетки могут преимущественно увеличивать число наименее поврежденных митохондрий. Периодичность обновления всех митохондрий в клетке составляет примерно несколько недель. Дефектные митохондрии либо делятся, если производство энергии нарушено лишь в мягкой форме, либо погибают, разбираются на части и перерабатываются. Таким образом, поврежденные митохондрии постоянно удаляются из клеток. За счет такой неустанной коррекции клетки могут продлевать себе жизнь почти бесконечно. Наши нейроны, например, обычно стареют вместе с нами. Они почти не заменяются новыми, но их ждет не внезапная гибель, а почти незаметное угасание. Однако прильнуть к источнику вечной юности невозможно. Самые серьезные митохондриальные мутации действительно удаляются из клеток, но сделать так, чтобы такие клетки работали как раньше, нельзя, разве что вообще обойтись без митохондрий (именно так яйцеклетки и, в некоторой степени, стволовые клетки взрослого организма обнуляют показания своих митохондриальных часов).

Чем больше клетка полагается на испорченные митохондрии, тем сильнее окисляется ее внутренняя среда. Когда я говорю, что среда «окисляется», я не имею в виду, что клетка теряет над ней контроль. Контроль сохраняется за счет изменений поведения, и в результате складывается новый статус-кво. Эти изменения не затрагивают большинство белков, липидов, углеводов и ДНК, что опять-таки противоречит предсказаниям «старой» митохондриальной теории, согласно которой окисление должно накапливаться. Большинство исследователей, пытавшихся найти свидетельства такого накапливающегося окисления, не обнаружили никаких серьезных различий между молодыми и старыми тканями в этом отношении. Однако изменения затрагивают спектр активных генов, и тут доказательств хоть отбавляй. Изменение этого спектра зависит от активности факторов транскрипции, а активность некоторых самых важных факторов транскрипции зависит от их окислительно-восстановительного состояния (то есть от того, окислились они или восстановились, потеряли электроны или приобрели их). Многие факторы транскрипции окисляются свободными радикалами и снова восстанавливаются специальными ферментами. Динамическое равновесие между этими двумя состояниями определяет их активность.

Чтобы проверить, не накопились ли в шахте ядовитые газы, туда спускают канарейку. Если она погибает, горнякам следует быть осторожными и не идти в шахту без маски противогаза. Здесь принцип примерно такой же. Факторы транскрипции, чувствительные к окислительно-восстановительному состоянию, — та же канарейка, судьба которой предупреждает клетку о надвигающейся опасности. Клетка тогда может совершить маневр уклонения. Сначала окисляется не клетка в целом (окисленная клетка — мертвая клетка), а «канарейки» — факторы транскрипции. Их окисление запускает изменения, необходимые для предотвращения дальнейшего окисления. Например, NRF-1 и NRF-2 («ядерные дыхательные факторы») — факторы транскрипции, которые координируют экспрессию генов, нужных для производства новых митохондрий. Оба эти фактора чувствительны к окислительно-восстановительному состоянию, которое диктует силу их связывания с ДНК. Если условия в клетке становятся более окисленными, то NRF-1 стимулирует образование новых митохондрий, чтобы баланс восстановился, и заодно на всякий случай индуцирует экспрессию целой батареи других генов, которые, пока баланс не восстановится, защищают клетку от стресса. NRF-2, по-видимому, работает диаметрально противоположным образом: его активность повышается при «восстановительных» условиях и падает, когда клеточная среда окисляется.

Когда клетка «погружается» в более окисленное состояние, небольшая группа редокс-чувствительных факторов транскрипции смещает спектр активных ядерных генов. Смещение направлено от нормальных, «повседневных» генов к генам, предохраняющим клетку от стресса, включая некоторые медиаторы, которые призывают на помощь иммунные и воспалительные клетки. В книге «Кислород» я утверждал, что их активация помогает объяснить хроническое слабое воспаление, лежащее в основе таких заболеваний пожилого возраста, как артрит и атеросклероз. Конкретный спектр активных генов зависит от конкретной ткани, а также от степени стресса, но, в общем, в тканях устанавливается новое состояние «устойчивого равновесия», когда больше ресурсов направляется на самообновление и меньше — на повседневные задачи. Такой статус-кво может сохраняться десятилетиями. Возможно, человек замечает, что силы уже не те и что обычная простуда уже не проходит, как раньше, за неделю и т. д., но нельзя сказать, что он находится при смерти.

А происходит, в общем, вот что. Окисленные условия складываются в одной определенной митохондрии, это приводит к более активной транскрипции митохондриальных генов и образованию большего количества дыхательных комплексов. Если это решает проблему, то все прекрасно. Однако если проблему это не решает, то более окисленные условия складываются в клетке в целом, а это активирует факторы транскрипции, такие как NRF-1. Их активация смещает спектр активных ядерных генов, а это, в свою очередь, стимулирует образование дополнительных митохондрий и защищает клетку от стресса. Клетка снова стабильна, но этот новый статус-кво может быть менее устойчив к воспалению. Тем не менее основная часть клеток и тканей находится в не слишком окисленном состоянии, а поскольку размножаются преимущественно наименее поврежденные митохондрии, явных признаков митохондриальных мутаций и повреждения немного. Иными словами, роль свободных радикалов как сигнала тревоги объясняет, почему не происходит бесконтрольного, катастрофического повреждения клеток, о котором говорила старая версия митохондриальной теории. Это, в свою очередь, объясняет, почему клетка не накапливает слишком много антиоксидантов. Их и не должно быть много, их должно быть ровно столько, сколько нужно для обеспечения чувствительности к изменениям окислительно-восстановительного состояния факторов транскрипции. Вот почему я сказал чуть выше, что биология не сводится к химии свободных радикалов. То, что кажется случайностью, чаще всего оказывается постоянно совершенствующейся адаптацией к скрытым метаболическим запросам клетки.

Но в конце концов митохондрии все же убивают нас. Как? Со временем в некоторых клетках заканчиваются нормальные митохондрии. Когда поступает очередной сигнал к образованию дополнительных митохондрий, таким клеткам ничего не остается, кроме как наращивать число дефектных митохондрий, и именно поэтому они со временем начинают доминировать в определенных клетках. Но почему же в любой отдельно взятый момент времени клеток с дефектными митохондриями так мало, даже в тканях пожилых людей? Потому что теперь вступают в действие сигналы нового уровня. После того как клетки довели себя до такого состояния, они уничтожаются вместе со своими испорченными митохондриями путем апоптоза. Вот почему мы не наблюдаем высокого уровня митохондриальный мутации в стареющих тканях. Однако такое очищение обходится дорого. За него приходится расплачиваться постепенной утратой нормального функционирования тканей, старением и смертью.

Окончательная судьба клетки зависит от ее способности справляться с повседневными энергетическими задачами, а они зависят от метаболических потребностей ткани. Как и при митохондриальных заболеваниях, любое значительное нарушение работы митохондрий в активных клетках приведет к их быстрой гибели путем апоптоза. Что именно подает сигнал к апоптозу, не вполне понятно и опять же зависит от ткани, но, возможно, здесь играют роль два фактора — доля поврежденных митохондрий и уровни АТФ в клетке в целом. Конечно, эти факторы тесно связаны. Увеличение числа дефектных митохондрий неизбежно приводит к тому, что они не могут производить достаточно АТФ для удовлетворения потребностей клетки. В большинстве случаев, после того как концентрация АТФ падает ниже определенного порога, клетка неизбежно совершает апоптоз. Поскольку клетки с дефектными митохондриями самоуничтожаются, высокий уровень митохондриальных мутаций встречается редко, даже в тканях пожилых людей.

Судьба ткани и функционирование целых органов зависят от типов клеток, из которых они состоят. Если поврежденные клетки можно заменить (путем деления стволовых клеток, которые сохранили безупречные митохондрии), то гибель некоторых клеток путем апоптоза необязательно нарушает статус-кво. Однако если клетки, которым суждено умереть, незаменимы, как, например, нейроны или кардиомиоциты, то число рабочих клеток в ткани постепенно истощается, а оставшимся приходится выполнять двойную работу. Это, в свою очередь, подталкивает их к их собственному метаболическому порогу, и любые стрессовые факторы могут вызвать болезни. Иными словами, с возрастом подтолкнуть клетки в пропасть апоптоза могут разные случайные воздействия, как внешние (курение, инфекции, физиологические травмы, например сердечные приступы), так и внутренние (генетическая предрасположенность к болезням).