Читать онлайн «Лекарственные психозы и психотомиметические средства». Страница 86

Следует однако заметить, что попытки изучения механизма действия ДЛК в опытах на животных и перенесение этих данных на человека представляются весьма спорными. Во-первых, чувствительность к ДЛК различных видов животных весьма различна, так для мышей доза в 100 мг/кг (т. е. примерно в 100 000 раз превышающая дозу, вызывающую психические нарушения у человека) не является смертельной, тогда как обезьяны погибают после введения в 20 раз меньшей дозы — 5 мг/кг. Между тем изменения, вызываемые ДЛК, в частности, изменения ЭЭГ различны в зависимости от дозы. Во-вторых изменения поведения, вызываемые ДЛК — обычно состояние возбуждения с симпатотонией — трудно сравнивать с изменениями, наблюдаемыми у человека, у которого помимо ДЛК играют роль и особенности психического состояния, отношение к эксперименту и т. д., не говоря о значительной разнице между психической деятельностью человека и животного. Ряд изменений обмена, обнаруживаемые у животных, как например, уменьшение потребления головным мозгом кислорода, торможение активности холинэстеразы часто не обнаруживают корреляции с изменениями поведения самих животных, либо не соответствуют изменениям, обнаруживаемым у человека (потребление мозгом кислорода у человека не изменяется), либо вызываются дозами ДЛК во много раз превышающими дозы, даваемые человеку (напр., торможение активности холинэстеразы отмечено в опытах in vitro при концентрации ДЛК в 1000 раз большей, чем в организме человека). Все эти эксперименты показали, что ДЛК оказывает влияние и на ЦНС различных животных, обнаружили ряд черт сходства между действием ДЛК на человека и животных (например, преобладание симпатотонического эффекта), но не дали данных, достаточных для объяснения психотомиметического эффекта ДЛК.

Механизм психотомиметического действия ДЛК остается невыясненным. Следует отметить, что большая часть исследований, посвященных выяснению этого механизма, появилась в первые годы широкого применения препарата, в последние годы не получено новых и сколько-нибудь существенных данных.

В начале 50-х годов был отмечен ряд изменений углеводного обмена, вызываемых ДЛК у человека. Майер-Гросс и сотр. нашли, что ДЛК увеличивает содержание в крови гексозомонофосфата, тогда как содержание янтарной, молочной, пировиноградной кислот и АТФ не менялось. Введение больших количеств глюкозы частично устраняло симптомы интоксикации ДЛК, если ее концентрация в крови достигала 200—300 мг%. Они пришли к выводу, что ДЛК задерживает гликолиз на стадии образования гексозомонофосфата, чем возможно объясняется его токсическое действие на головной мозг. Сгорание глюкозы не проходит стадию образования гексозомонофосфата — отсюда ее способность ослаблять эффект ДЛК, обеспечивая мозг достаточным количеством питательных веществ. Однако корреляция во времени между нарушениями обмена углеводов и психическими нарушениями в этих опытах не была отчетливой.

Арнольд и Гофман обнаружили у здоровых людей получивших 100 γ ДЛК. более значительное увеличение концентрации янтарной кислоты в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости, по сравнению с контрольной группой испытуемых, не получавших ДЛК. По их данным, как у больных шизофренией, так и у здоровых людей после приема ДЛК отношение содержания янтарной кислоты в тканях к содержанию ее в крови меньше единицы (в норме коэффициент больше единицы). Окончание лизергинового психоза сопровождается возвратом к норме этого коэффициента, а сама янтарная кислота блокирует действие ДЛК при соотношении 60 000 молекул янтарной кислоты на 1 молекулу ДЛК. Из этих данных был сделан вывод, что ДЛК нарушает усвоение янтарной кислоты, блокируя ферменты, участвующие в ее окислении.

Обе группы работ исходят из предположения, что ДЛК должен нарушать углеводный обмен, т. к. головной мозг человека метаболизирует почти исключительно глюкозу, а малое количество ДЛК указывает, что он воздействует на ферментные системы. В обеих сериях работ получены данные, свидетельствующие о нарушении углеводного обмена под влиянием ДЛК, хотя характер этих нарушений в работах Майер-Гросса и сотр. отличается от описанных Арнольдом и сотр. Однако наличие причинно-следственной связи между нарушениями углеводного обмена и психическими нарушениями не доказано. Сколько нам известно, эти данные не были никем опровергнуты, хотя и не подверглись проверке в других лабораториях. Однако сами авторы не продолжали попыток подтвердить и уточнить полученные ими данные — или, по крайней мере, не сообщили о результатах такой проверки.

Что касается попытки на основании особенностей углеводного обмена показать наличие сходства между шизофренией и психозом, вызванным ДЛК, то она не может считаться доказательной, т. к. изменений углеводного обмена, характерных для шизофрении и отличающих ее от других психических заболеваний, пока не обнаружено.

Фишер, Георги и Вебер, исследуя с помощью модифицированной пробы Квика функциональное состояние печени, нашли, что ДЛК нарушает функции печени и что у испытуемых, у которых эти нарушения не возникают, отмечается также соматическая и психическая устойчивость по отношению к ДЛК Нарушения функции печени обнаружили после приема ДЛК у 13 из 15 испытуемых также Сангинетти и сотр. Эти первоначальные данные также не были ни подтверждены, ни опровергнуты в дальнейшем, поэтому определенного вывода о роли нарушений функции печени в генезе психических нарушений, вызываемых ДЛК, сделать нельзя.

Однако больные хроническим алкоголизмом с нарушениями функции печени не обнаруживают повышенной чувствительности к ДЛК, что противоречит гипотезе о роли изменений печени.

Р. Фишер отметил зависимость между степенью сродства к протеину шерсти (которая выражается в количествах вещества, которое может адсорбировать одно и то же количество шерсти) и дозами психотомиметиков (ДЛК, моноэтиламида лизергиновой кислоты и мескалина), вызывающими психические нарушения. Чем больше сродство к протеину шерсти, тем меньше дозы, вызывающие сходные по интенсивности психозы. Высокая степень сродства к протеину шерсти ряда лекарственных средств, в том числе хлорпромазина и резерпина, превышающая сродство к нему психотомиметиков, послужили основанием для предположения, что купирующее действие этих лекарств, — следствие соревновательного торможения. Этому последнему предположению противоречит слабый профилактический эффект хлорпромазина и резерпина: если бы в основе их действия лежало соревновательное торможение, то именно предварительный прием антидота должен был быть более эффективным, т. к. гипотетические рецепторы, на которые воздействует ДЛК, оказались бы заблокированными во времени его приема. К тому же резерпин оказывает слабое действие на психоз, вызванный ДЛК, а иногда усиливает его. В целом данные Фишера могут, в лучшем случае, помочь заблаговременному определению активности психотомиметических средств, но ни в коей мере не выяснят механизма их действия.

Психологические объяснения, как например, точка зрения Геккера, который полагал, что психопатологическая симптоматика является результатом нарушения интенциональной сферы, аффективности и импульсивности, вряд ли заслуживают рассмотрения, т. к. вообще ничего не объясняют, а лишь выражают другими словами известные клинические факты.

Наиболее активно изучалась связь между действием ДЛК и обменом моноаминов — адреналина и серотонина. Так как нарушения обмена моноаминов в последнее время широко исследуют и привлекают для объяснения действия не только ДЛК, но и ряда других веществ, в том числе ингибиторов МАО, резерпина, мескалина, то рассмотрение этого вопроса мы вынесли в специальный раздел. Пока отметим только, что эти исследования также не объясняют механизма психотомиметического действия ДЛК.

Наряду с ДЛК был синтезирован и изучен ряд его производных, полученных как изменениями боковой цепочки, так и изменениями в кольце. Стереоизомеры ДЛК (левовращающие) в дозах до 0,5 мг не вызывали психических нарушений у людей. 1-ацетил-ДЛК и 1-метил-ДЛК оказывают такое же действие на психику, как и ДЛК, но последний в дозах, значительно превышающих дозы ДЛК (в 2—5 и более раз). При замене амидной группы в боковой цепочке получен ряд препаратов (диметиламид, дипропиламид, дибутиламид лизергиновой кислоты и т. д.), ни один из которых не обнаружил сколько нибудь значительного влияния на психику, хотя некоторые из этих препаратов (например, дибутиламид лизергиновой кислоты) вызывали такие же вегетативные нарушения, как и ДЛК.

Наибольший интерес представляет изучение моноэтиламида лизергиновой кислоты (МЛК). Он вызывает психические нарушения у здоровых испытуемых в дозах, заметно превышающих дозы ДЛК — 0,25—0,75 мг, обычно вводимых подкожно или внутривенно. Первая фаза — вегетативных нарушений — обнаруживает сходство с изменениями, вызываемыми ДЛК, — наблюдаются тошнота, головокружения, слюно- и слезотечение, потливость, различные парестезии, ускоренное или затрудненное дыхание. Мидриаз, тахикардия, повышение артериального давления наблюдаются с меньшим постоянством, чем после приема ДЛК. Психические нарушения длятся 2—4, реже — 6 часов. В отличие от ДЛК на первый план выступает состояние вялости, апатии и адинамии. Речь и движения становятся замедленными, уменьшается желание двигаться, появляется сонливость, но сон не наступает. Испытуемые говорят медленно, монотонно, темп мышления и речи замедлены, они с трудом находят нужные слова, иногда появляется ощущение пустоты в голове, забывчивость, порой достигающая столь выраженной степени, что картина приобретает сходство с Корсаковским синдромом. При экспериментально-психологическом исследовании Бальби и сотр. обнаружили чрезмерную обобщенность ответов, неопределенность их, напоминающие нарушения мышления у больных шизофренией, хотя и менее выраженные. Речевая и двигательная заторможенность может быть столь значительной, что испытуемые совершенно перестают разговаривать и двигаться, хотя понимают, о чем их спрашивают, и хотят ответить или выполнить указание экспериментатора. В подобных случаях состояние их весьма сходно с кататоническим ступором, особенно, если появляется восковидная гибкость, — застывание в приданных позах Состояние ступора обычно длится недолго — до получаса — представляя собой как бы эпизод в картине экспериментального психоза. В эмоциональной сфере преобладает безразличие ко всему происходящему, порой связанное с чувством своеобразного блаженства, — вследствие исчезновения неприятных переживаний. Реже появляется чувство тревоги или подавленное настроение.