Биологическая химия - Лелевич Владимир Валерьянович

Читать онлайн «Биологическая химия». Страница 29

Автор Лелевич Владимир Валерьянович

Снятие гормонального сигнала достигается уменьшением концентрации вторичного посредника. Реакции превращения цАМФ или цГМФ в неактивные метаболиты АМФ или ГМФ катализируют ферменты фосфодиэстеразы.

Оксид азота.

Оксид азота образуется из аминокислоты аргинина при участии сложной Са²⁺-зависимой ферментной системы, названной NO-синтазой, которая присутствует в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. В клетках-мишенях NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа и способствует быстрому образованию цГМФ. Образовавшийся цГМФ вызывает расслабление гладклй мускулатуры сосудов. Однако действие NO кратковременно, несколько секунд. Подобный эффект, но более длительный оказывает нитроглицерин, который медленнее освобождает NO.

Са²⁺-мессенджерная система.

Ионам Са²⁺ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций: регуляция метаболизма, сократительная и секреторная активность, адгезия и клеточный рост. Содержание ионов Са²⁺ в клетке в 5000 – 10 000 раз ниже, чем во внеклеточной жидкости, и этот Са²⁺ связан с митохондриями или эндоплазматическим ретикулумом. Гормональный сигнал приводит к резкому повышению концентрации Са²⁺, поступающего через мембраны из внеклеточной жидкости или из внутриклеточных источников (митохондрии и ЭПР). Са²⁺ связывается с внутриклеточным регуляторным белком кальмодулином, имеющим 4 центра для связывания Са²⁺. Комплекс Са²⁺-кальмодулин, активирует специфическую Са²⁺-кальмодулинзависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует ферменты и регулирует их активность. Отмена эффектов, опосредованных ионами Са²⁺, осуществляется с помощью кальцийсвязывающих белков типа кальциневрина.

Инозитолтрифосфатная система.

Функционирование инозитолтрифосфатной системы передачи гормонального сигнала обеспечивают: рецептор, фосфолипаза С, белки и ферменты мембран и цитозоля:

1. связывание гормона с рецептором приводит к активации фосфолипазы С;

2. фосфолипаза С катализирует расщепление мембранного фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата на два вторичных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат (ИФ3);

3. ИФ₃ усиливает поступление Са²⁺ в цитозоль и обеспечивает его регуляторные эффекты (см. раздел 4);

4. диацилглицерол активирует протеинкиназу С;

5. конечный эффект обоих посредников – фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов и изменение их активности.

Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы

Передача сигнала гормонов с липофильными свойствами (стероидные гормоны) и тироксина возможна при прохождении их через плазматическую мембрану клеток-мишеней. Рецепторы гормонов находятся в цитозоле или ядре. Ядерные и цитозольные рецепторы содержат ДНК – связывающий домен.

Последовательность событий, приводящих к активации транскрипции:

1. проникновение гормона через билипидный слой мембраны в клетку;

2. образуется комплекс гормон-рецептор, который перемещается в ядро клетки и взаимодействует с регуляторным участком: ДНК-энхансером или сайленсером;

3. при взаимодействии с энхансером увеличивается (при взаимодействии с сайленсером - уменьшается) доступность промотора для РНК-полимеразы;

4. соответственно увеличивается (уменьшается) скорость транскрипции структурных генов и скорость трансляции;

5. изменяется количество белков (в том числе ферментов), которые влияют на метаболизм и функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал посредством внутриклеточных рецепторов, реализуются через определенный промежуток времени, так как на протекание матричных процессов (транскрипция и трансляция) требуется несколько часов.

Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны (например, инсулин) и нейромедиаторы (ацетилхолин и др.).

Глава 13. Особенности действия гормонов

Гормоны гипоталамуса

ЦНС оказывает регулирующее действие на эндокринную систему через гипоталамус. В клетках нейронов гипоталамуса синтезируются пептидные гормоны двух типов. Одни через систему гипоталамо-гипофизарных сосудов поступают в переднюю долю гипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) синтез тропных гормонов гипофиза. Другие (окситоцин, вазопрессин) поступают через аксоны нервных клеток в заднюю долю гипофиза, где они хранятся и секретируются в кровь в ответ на соответствующие сигналы. В настоящее время известно 7 либеринов и 3 статина.

Таблица 13.1. Гормоны гипоталамуса и гипофиза

Либерины

Статины

Тропные гормоны гипофиза

Тиреолиберин

Тиреотропин

Кортиколиберин

Кортикотропин

Соматолиберин

Соматостатин

Соматотропин

Люлиберин

Лютропин

Фоллилиберин

Фоллитропин

Пролактолиберин

Пролактостатин

Пролактин

Меланолиберин

Меланостатин

Меланотропин

По химическому строению гормоны гипоталамуса являются низкомолекулярными пептидами. Они освобождают тропные гормоны гипофиза через аденилатциклазный механизм и быстро инактивируются в крови (время полужизни 2–4 мин). Синтез и секреция гормонов гипоталамуса подавляется гормонами эндокринных периферических желёз по принципу отрицательной обратной связи.

Гормоны гипофиза

В передней доле гипофиза (аденогипофизе) синтезируются тропные гормоны, стимулирующие синтез и секрецию гормонов периферических эндокринных желёз. По химическому строению гормоны гипофиза являются пептидами или гликопротеинами.

Кортикотропин (АКТГ, адренокортикотропный гормон). Полипептид из 39 аминокислотных остатков. Стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников путем активации превращения холестерола в прегненолон. Мишенями действия АКТГ являются также клетки жировой ткани (активация липолиза) и клетки нейрогипофиза (активация образования меланотропинов).

Тиреотропин (ТТГ, тиреотропный гормон). Гликопротеид, состоящий из двух субъединиц.

Стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов (Т₃ и Т₄) в щитовидной железе:

1. ускоряет поглощение йода из крови;

2. увеличивает включение йода в тиреоглобулин;

3. ускоряет протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение Т₃ и Т₄ и их секрецию.

Пролактин (лактотропный гормон).

Белок, состоящий из 199 аминокислотных остатков. Стимулирует развитие молочных желёз и лактацию, стимулирует секрецию желтого тела и материнский инстинкт. В жировой ткани пролактин активирует липогенез (синтез триацилглицеролов).