Читать онлайн «Яды и противоядия». Страница 29

Антицианиды

В конце прошлого века было подмечено, что сахар способен обезвреживать цианиды. Однако это явление не подвергалось химической оценке до 1915 г., когда немецкие химики Рупп и Гольце показали, что глюкоза, соединяясь с синильной кислотой и другими цианидами, образует нетоксичное соединение — циангидрин:

Некоторые продукты окисления глюкозы, например ди-оксиацетон , также способны образовывать циангидрины. Особенно активно эта реакция протекает при профилактическом использовании сахаров. Не случайно поэтому при опасности контакта с цианидами с давних пор рекомендуется держать за щекой кусочек сахара. В этой связи нельзя не вспомнить совершенное в Петрограде в декабре 1916 г. убийство Распутина, которого, как известно, вначале пытались отравить цианидом калия, примешанным к кремовым пирожным и портвейну. Однако яд не подействовал, что в последующем с достаточным основанием связали с защитными свойствами сахара, содержавшегося в пирожных и вине. Небезынтересно, что особое внимание на этот эпизод обратили французские военные химики, у которых были свои причины следить за всем, что относилось к действию цианидов: именно тогда во Франции усиленно разрабатывались способы применения синильной кислоты на войне.

В настоящее время в качестве циангидринообразующих антидотов реальное значение имеют водные растворы глюкозы (5%, 40%-ные), вводимые в экстренных случаях внутривенно. Но глюкоза и другие сахара реагируют только с ядом, циркулирующим в крови. Поскольку в крови постоянно растворено определенное количество сахара (800–1200 мг/л, или 4,4–6,5 ммоль/л), возможно обезвреживание медленно поступающих небольших доз цианидов и без дополнительного введения сахара в организм. В то же время яд, связавшийся с клеточными структурами, уже недосягаем для сахаров. К тому же реакция образования циангидринов протекает медленно. Все это требует применения более эффективных противоядий.

Как уже отмечалось, при попадании в организм небольших количеств цианидов в крови образуются безвредные их соединения с серой, получившие название роданидов. Этот естественный способ детоксикации, открытый в 90-х годах прошлого столетия, реализуется за счет наличия в организме веществ, способных отщеплять серу, например таких аминокислот, как цистии, цистеин, глутатион. В конце прошлого века для искусственного образования роданидов при цианидных интоксикациях С. Ланг впервые предложил тиосульфат натрия, легко отдающий серу.[170] В последующем был установлен важный факт: реакция роданообразования нуждается в обязательном участии специального катализатора — фермента роданазы, находящегося в клетках печени. Эта реакция протекает в присутствии кислорода по схеме:

Na2S2О3 + HCN + О HCNS + Na2SО4.

Практическое применение находит 30%-ный раствор тиосульфата натрия, который вводят внутривенно или внутримышечно. Однако роданообразующие противоядия реагируют лишь со свободно циркулирующим в крови ядом и действуют сравнительно медленно, хотя по антидотной активности и превосходят глюкозу и другие сахара. Их рекомендуется применять, как и глюкозу, в комбинации с другими антицианидами.

Молекулы гемоглобина, входящего в состав эритроцитов, содержат, как известно, атомы двухвалентного железа. Поэтому цианиды, попавшие в кровь, довольно быстро, почти не задерживаясь, устремляются к тем рецепторным структурам, которые включают трехвалентное железо, т. е. к железосодержащим дыхательным ферментам. Еще в конце прошлого столетия внимание токсикологов привлекло свойство метгемоглобина быстро присоединять к себе цианид-ион. Следовательно, — создавалась возможность предохранения дыхательных ферментов от отравляющего действия цианида посредством связывания его в кровяном русле метгемоглобином.[171] Но только в 1929 г. румынские исследователи Младовеану и Георгиу[172] придали этому факту антидотное значение, сохранив жизнь собаки, отравленной смертельной дозой цианида, посредством внутривенного вливания ей раствора сильного метгемоглобинообразователя — нитрита натрия. Из многих веществ этого типа действия в качестве эффективных противоядий в дальнейшем стали использоваться и другие нитросоединения, в том числе органические. Одним из таких препаратов является амилнитрит — изоамиловый эфир азотистой кислоты ((СН3)2-СН-(СН2)2-О-N=0), который применяют подобно нашатырному спирту — дают понюхать с ватки. Реакция взаимодействия метгемоглобина с цианид-ионом, приводящая к образованию нетоксичного комплекса — цианметгемоглобина, протекает по схеме:

Hb(Fe3+) MtHb(Fe3+) + CN- CNMtHb(Fe3+).

гемоглобин метгемоглобин цианметгемоглобин

Но метгемоглобин не только связывает циркулирующий в крови цианид, а и освобождает от него заблокированный дыхательный фермент:

MtHb(Fe3+) + белок — R — Fe3+ — CN → CNMtHb(Fe3+) + белок — R — Fe3+.

ингибированная активная

цитохромоксидаза цитохромоксидаза

Что касается молекулярного механизма этого процесса реактивирования цитохромоксидазы, то он остается нераскрытым. Ясно, что гемоглобин, содержащийся в эритроцитах, непосредственно не взаимодействует с дыхательными ферментами. По-видимому, в силу обратимости реакции ингибирования цитохромоксидазы в биофазе постоянно находятся токсичные CN-ионы, определенное количество которых диффундирует в эритроциты и связывается метгемоглобином. Можно предположить, что тем самым сдвигается равновесие в сторону образования свободных молекул дыхательного фермента. Такой механизм антидотного эффекта основывается, следовательно, на конкуренции метгемоглобина и фермента за связь с токсичным радикалом.

Метгемоглобинообразующими свойствами, как уже отмечалось, обладает и метиленовый синий, однако окисляет он гемоглобин медленнее, чем нитриты. Весьма ценным является комбинированный антидот хромосмон — 1%-ный раствор метиленового синего на 25%-ном растворе глюкозы. Надо иметь в виду, что метгемоглобино-образующие препараты, в особенности нитриты, являются ядовитыми веществами, так как лишают гемоглобин его главного свойства — способности переносить кислород. В известном смысле это тот случай, когда яд выступает в роли противоядия (с целью борьбы с тканевой гипоксией в организме вызывается кислородная недостаточность кровяного типа). Поэтому при отравлении цианидами образование метгемоглобина должно идти до определенного предела. Токсикологи считают, что количество его в крови, превышающее 25–30% от общей массы гемоглобина, может усилить гипоксическое состояние. К тому же одним из опасных побочных свойств нитритных метгемоглобинообразователей является их способность резко снижать артериальное давление вследствие расширения кровеносных сосудов. Попутно напомним, что на этом основано действие нитроглицерина — лекарства, широко применяющегося для снижения кровяного давления и при стенокардии. Передозировка нитритных антидотов может привести к обморочному состоянию, что требует строго дозировать вводимый в организм препарат.[173] Другой отрицательной стороной действия разбираемых антидотов является обратимость реакции образования цианметгемоглобина, вследствие чего он постепенно распадается с выделением токсичного CN-иона. Вот почему для предотвращения повторной интоксикации целесообразно вслед за нитритами или одновременно с ними применять другие антицианиды — тиосульфат натрия а глюкозу, которые будут «подхватывать» отщепляющийся СN-ион. При этом антидотная значимость глюкозы увеличивается ее деметгемоглобинизирующими свойствами: на фоне нитритной метгемоглобинемии она будет ускорять восстановление кровяного пигмента после того, как он выполнит свою роль.

В последнее время все чаще подчеркивается значение кобальтовых соединений при отравлениях синильной кислотой и ее производными. Хотя химическое сродство кобальта к цианидам известно еще с конца прошлого века, практическое его использование в качестве антидота стало возможным с появлением малотоксичных кобальтовых комплексонов. Это прежде всего Со2ЭДТА, молекулы которой связывают отрицательно заряженный CN-ион за счет свободных координационных валентностей. Определенный интерес представляют такие производные кобальта, которые включают остатки меркаптосоединений. Последние сами по себе обладают заметным защитным эффектом при цианидной интоксикации. Так, в экспериментах на животных, отравленных смертельными дозами цианида натрия, было показано антидотное (как профилактическое, так и лечебное) действие СоДПЭС[174] — вещества, в котором кобальт включен в пятичленный цикл: