Читать онлайн «Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир». Страница 38

Флеминг опубликовал результаты в медицинском журнале, но они не вызвали большого интереса. Полученная им среда содержала слишком мало пенициллина, и из нее не удавалось выделить активный ингредиент. Теперь мы знаем, что пенициллин легко разлагается под действием многих химических веществ, а также растворителей и тепла.

До начала клинических испытаний пенициллина прошло еще десять лет, на протяжении которых основным средством борьбы с бактериальными инфекциями оставались сульфаниламидные препараты. Успешное применение этой группы лекарств заставило нескольких химиков, микробиологов и врачей из Оксфордского университета заняться получением и выделением пенициллина. Первые клинические испытания грубого препарата пенициллина были проведены только в 1941 году. К сожалению, отчет о результатах испытаний звучал как анекдот: “Лечение прошло успешно, однако пациент умер”.

Полицейскому, страдавшему одновременно от стрептококковой и стафилококковой инфекций, внутривенно ввели препарат пенициллина. Через двадцать четыре часа наступило улучшение, а спустя пять дней жар спал и инфекция начала угасать. Однако к этому времени весь запас лекарства (примерно чайная ложка неочищенного препарата) был исчерпан. Инфекция вновь набрала силу, и пациент вскоре умер. Погиб и второй пациент. К началу третьих испытаний было получено достаточно пенициллина, чтобы полностью вылечить от стрептококковой инфекции 15-летнего подростка. После этого с помощью пенициллина удалось вылечить еще одного ребенка, кровь которого была заражена стафилококком, и ученые из Оксфорда поняли, что одержали победу. Пенициллин оказался активным ингибитором роста многих видов бактерий и не оказывал такого серьезного побочного действия, как нарушение функции почек, наблюдавшееся при лечении сульфаниламидными препаратами. Позднее в некоторых исследованиях было показано, что отдельные пенициллины ингибируют рост стрептококков даже в таком сильном разведении, как одна часть на пятьдесят миллионов.

В то время структура пенициллина еще не была известна, поэтому не было возможности получить это вещество синтетическим путем. Пенициллин по-прежнему получали из плесени, и выделение больших количеств препарата было скорее проблемой микробиологов и бактериологов, чем химиков. Центром исследований в этой сфере стала лаборатория Министерства сельского хозяйства США в Пеории, штат Иллинойс. К июлю 1943 года американские фармацевтические компании произвели около восьмисот миллионов единиц нового антибиотика. Через год ежемесячный выпуск достиг 130 миллиардов единиц.

Согласно некоторым оценкам, во время Второй мировой войны над определением структуры пенициллина и поиском путей его синтеза трудилась тысяча ученых-химиков из тридцати девяти лабораторий в США и Великобритании. Наконец в 1946 году структура этого вещества была определена[15], однако успешный синтез был осуществлен только в 1957 году.

Структура молекулы пенициллина кажется не такой сложной, как структура некоторых уже рассмотренных нами веществ. Однако это соединение необычно тем, что содержит четырехчленное кольцо — так называемое β-лактамное кольцо.

Структура молекулы пенициллина G. Стрелкой показано β-лактамное кольцо.

Молекулы с четырехчленными кольцами встречаются в природе довольно-таки редко. И синтезировать подобную молекулу химическим путем непросто. Причина в том, что углы между связями в таком кольце составляют 90°, тогда как обычно углы между простыми связями у атомов углерода и азота составляют 109°. А предпочтительный угол между связями углерода, имеющего двойную связь, составляет около 120°.

Углерод с четырьмя одинарными связями и азот с тремя одинарными связями имеют трехмерную пространственную структуру, тогда как две одинарные связи углерода и его двойная связь с кислородом лежат в одной плоскости

Четырехчленные кольца в органических соединениях не являются плоскими — они слегка выгнуты, но даже это обстоятельство не позволяет молекуле избавиться от так называемого углового напряжения, которое возникает из-за того, что связи между атомами вынуждены отклоняться от предпочтительного положения. Именно это напряжение структуры является причиной антимикробного действия пенициллинов.

Для синтеза клеточных стенок бактерии используют специальные ферменты. В присутствии этих ферментов β-лактамное кольцо пенициллина раскрывается, и напряжение в молекуле снимается. При этом OH-группа бактериального фермента ацилируется (это тот же самый тип реакций, в результате которого салициловая кислота превращается в аспирин), и раскрытое кольцо пенициллина присоединяется к молекуле бактериального фермента. Обратите внимание: в результате пятичленное кольцо пенициллина сохраняется.

В ходе реакции ацилирования раскрытое четырехчленное кольцо пенициллина присоединяется к молекуле бактериального фермента

В результате ацилирования происходит инактивация фермента, участвующего в синтезе клеточной стенки бактерий. Не имея возможности ограждать себя клеточной стенкой, бактерии погибают. Клетки животных и человека окружены мембраной, а не клеточной стенкой, и у них нет таких ферментов. Поэтому на наши клетки пенициллин не оказывает подобного действия.

Из-за неустойчивости четырехчленного кольца препараты группы пенициллина, в отличие от сульфаниламидных препаратов, следует хранить при пониженной температуре. Как только кольцо раскрывается (а этот процесс ускоряется при повышении температуры), пенициллин теряет активность. Но, кажется, бактерии разгадали секрет кольца. Со временем возникли устойчивые к действию пенициллина штаммы бактерий, в которых образуется фермент, способный раскрывать β-лактамное кольцо антибиотика до того, как антибиотик разрушает бактериальный фермент, участвующий в построении клеточной стенки.

На рисунке изображена формула пенициллина G, который был впервые выделен из плесени в 1940 году и до сих пор широко применяется. Из плесеней были выделены многие другие виды пенициллина, а некоторые были синтезированы химическим путем из природных версий антибиотиков этой группы. Антибиотики из группы пенициллина различаются только структурой той части молекулы, которая обведена окружностью.

Структура пенициллина G. Вариабельная часть молекулы обведена окружностью.

Ампициллин (синтетическое производное пенициллина, эффективное против устойчивых к пенициллину G бактерий) имеет очень похожую структуру. Он имеет лишь одну дополнительную NH2-группу.

Ампициллин

Боковая группа амоксициллина — одного из самых часто назначаемых в настоящее время антибиотиков — похожа на боковую группу ампициллина, но содержит дополнительную OH-группу. Боковая группа может быть очень простой, как в пенициллине О, или достаточно сложной, как в клоксациллине.

Структура боковых групп амоксициллина (слева), пенициллина O (в центре) и клоксациллина (справа)

В наши дни в клинической практике используются четыре из десятка различных вариантов пенициллинов. Эти молекулы могут сильно различаться структурой боковой группы, однако все они имеют четырехчленное β-лактамное кольцо. Именно эта часть молекулы может спасти вам жизнь, если вам когда-нибудь понадобится антибиотик пенициллинового ряда.

У нас нет надежных статистических данных, отражающих среднюю продолжительность жизни людей в разные исторические периоды: есть только оценочные данные для отдельных стран и народов. В соответствии с этими данными с 3500-х годов до н. э. до 50-х годов XVIII века, то есть в течение пяти с лишним тысячелетий, средняя продолжительность жизни европейцев колебалась от 30 до 40 лет. В Древней Греции около 680-х годов до н. э. этот показатель достигал 41 года, а в Турции в 1400-х годах составлял всего 31 год. Такой же является средняя продолжительность жизни людей в развивающихся странах в наши дни. Три главные причины столь малой продолжительности жизни — недостаточное питание, плохие санитарные условия и эпидемические заболевания — тесно связаны между собой. Плохое питание снижает сопротивляемость организма, а плохие санитарные условия способствуют распространению эпидемий.

В тех частях света, где интенсивно развивались сельское хозяйство и транспорт, исчезла проблема недостатка пищи. В это же время улучшились личная гигиена и медицинское обслуживание, появились системы очистки воды и канализации, наладилась система вывоза мусора, появились средства борьбы с паразитами, была проведена вакцинация населения. Все это привело к уменьшению частоты случаев эпидемических заболеваний и общему оздоровлению населения. В результате, начиная с 60-х годов XIX века, продолжительность жизни людей в развитых странах стала расти. Однако последний удар по инфекционным заболеваниям, которые на протяжении тысячелетий уносили человеческие жизни, нанесли антибиотики.