Читать онлайн «Оксфордское руководство по психиатрии». Страница 237

Если через две или три недели депрессивное состояние не смягчается, не следует менять одно лекарство на другое. Вместо этого врач должен попытаться выяснить, почему не был достигнут терапевтический эффект: принимал ли пациент лекарство в назначенной дозе; правилен ли диагноз; какие социальные факторы играют роль в поддержании болезненного состояния. Негативное отношение пациента к приему антидепрессантов — обычное явление. Оно связано с мрачной уверенностью депрессивного больного в том, что уже ничто не может ему помочь, нежеланием терпеть неприятные побочные явления и опасением, что однажды начав прием лекарства, он уже никогда не сможет от него отказаться.

В случае достижения терапевтического эффекта следует продолжать применение лекарства в полной дозе в течение еще шести недель. Затем лечение необходимо продолжать сниженной дозой на протяжении следующих шести месяцев (Mindham et al. 1973). Если при сокращении дозы возникает обострение, прежняя доза должна быть восстановлена по меньшей мере на три месяца, и только тогда можно попробовать повторно снизить дозу. (Существует иная тактика: прекращение терапии сразу после окончания депрессивной фазы. — Ред.)

Хотя в психиатрии ингибиторы моноаминоксидазы используются уже в течение многих лет, истинная природа их терапевтического действия до сих пор не установлена бесспорно. Они безусловно обладают анксиолитическими свойствами. Они также могут обладать и специфическим антидепрессивным действием, которое ограничивается менее тяжелыми депрессивными расстройствами. Антидепрессивный эффект надежно не доказан, и всякое улучшение, наблюдаемое у больного, может быть связано с анксиолитическим действием лекарства. Сообщается, что ингибиторы моноаминоксидазы могут иметь терапевтическое значение при фобических тревожных состояниях (Sargant, Dally 1962), тревожных расстройствах с приступами паники (Sheehan et al. 1980). Одно из этих лекарств — транилципромин — обладает таким же стимулирующим действием, как и амфетамин. Это частично поддерживает сложившееся мнение о характере антидепрессивного действия всех лекарств этой группы.

Следует помнить, однако, что наряду с этим умеренным терапевтическим эффектом существует широкий спектр опасных реакций несовместимости с определенными лекарствами и пищевыми продуктами. Эти реакции настолько серьезны, что мы рекомендуем никогда не применять ингибиторы моноаминоксидазы в качестве препаратов первого выбора, прибегая к ним только после полной неудачи адекватного лечения одним из трициклических или подобных антидепрессантов. И даже при этих условиях ингибиторы моноаминоксидазы не должны применяться часто. Однако следует знать, что единого мнения по этому вопросу не существует.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) инактивируют энзимы, окисляющие норадреналин, 5-гидрокситриптамин, тирамин и другие амины, которые присутствуют в организме в качестве трансмиттеров или поступают с пищей либо принимаются в качестве лекарств. Моноаминоксидаза существует в ряде форм, которые имеют различия в отношении субстрата и особенностей тормозящего действия. Действие ИМАО не ограничивается моноаминоксидазой. Эти лекарства ингибируют также гидроксилазы в печени, метаболизирующие барбитураты, трициклические антидепрессанты, фенитоин (дифенин) и антипаркинсонические препараты. Торможение моноаминоксидазы развивается быстро, но после отмены ИМАО восстановление энзима до прежнего уровня активности происходит в течение двух недель, так что опасность реакции несовместимости сохраняется на все это время. Полное описание этих важных свойств ингибиторов моноаминоксидазы можно найти в обычных учебниках фармакологии.

ДОСТУПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Имеется несколько препаратов, но все они, за исключением транилципромина, обладают почти одинаковым терапевтическим действием. Ипрониазид является прототипом этой группы лекарств, но его гепатотоксическое действие определяет непригодность для широкого применения в психиатрии. Фенелзин — наиболее часто используемый препарат, поскольку он менее токсичен для печени, чем другие. Изокарбоксазид, как сообщается, имеет меньше побочных эффектов, чем фенелзин, и может быть использован в случаях, когда больные хорошо поддаются лечению фенелзином, но страдают от его побочных эффектов в виде гипотензии и нарушений сна. Транилципромин отличается от других ИМАО сочетанием способности ингибировать моноаминоксидазу и амфетаминоподобного стимулирующего действия, что приветствуется многими больными. В самом деле, препарат частично метаболизируется в амфетамин. Иногда это лекарство употребляется в комбинации с трифлуоперазином в виде препарата «парстелин» (10 мг транилципромина и 1 мг трифлуоперазина в каждой таблетке), но нет достаточных оснований назначать эту комбинацию. Некоторые пациенты становятся зависимыми от стимулирующего эффекта транилципромина (см., например, Griffin et al. 1981). Более того, по сравнению с фенелзином этот препарат чаще может провоцировать гипертонические кризы, хотя меньше поражает печень. По этой причине транилципромин следует назначать с большой осторожностью.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Ингибиторы моноаминоксидазы быстро всасываются и распределяются по всему организму. Большинство из них — это производные гидразина, которые инактивируются ацетилированием их боковой цепочки в печени. Скорость этого ацетилирования у разных людей различна и детерминирована генетически. Сообщалось, что пациенты с замедленным ацетилированием лучше поддаются антидепрессивному действию этих лекарств (Johnstone, Marsh 1973). Интересующее клиницистов негидразиновое соединение транилципромин метаболизируется быстро и в основном элиминируется в течение 24 часов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Они включают сухость во рту, затруднение мочеиспускания, постуральную гипотензию, головную боль, головокружение, тремор, парестезии в руках и ногах, запоры, отеки суставов. Соединения гидразина могут привести к гепатоцеллюлярной желтухе.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПИЩЕВЫМИ ПРОДУКТАМИ И ЛЕКАРСТВАМИ (РЕАКЦИИ НЕСОВМЕСТИМОСТИ)

Пища и напитки

Некоторые пищевые продукты содержат тирамин — вещество, которое обычно инактивируется моноаминоксидазами, в основном в кишечнике и печени. Если эти энзимы ингибируются, то тирамин не разлагается и, проникая в организм, оказывает; свое гипертензивное действие. Этот эффект является следствием выделения норадреналина с последующим повышением кровяного давления. Оно может достичь опасного уровня и привести к субарахноидальному кровоизлиянию. Важный ранний симптом такого криза — сильные, обычно пульсирующие головные боли. Основными пищевыми продуктами, которых следует избегать, являются экстракты из мяса и дрожжей, копченая и маринованная рыба, жареная домашняя птица или дичь и сыры — особенно камамбер, бри, стилтон, горгонзола, чеддер и некоторые сыры американского производства. Кьянти, некоторые красные вина и пиво также могут вызвать реакцию. Почти четыре пятых зарегистрированных случаев реакций несовместимости ИМАО с пищевыми продуктами и почти все случаи смерти были следствием употребления сыра (McCabe 1986). Гипертонические кризы лечат, блокируя альфа-адренорецепторы парентеральным введением фентоламина или, если это лекарство недоступно, внутримышечной инъекцией хлорпромазина. За кровяным давлением требуется следить очень тщательно.

Лекарства

Пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы, нельзя назначать лекарства, метаболизм которых зависит от энзимов, подавляемых ИМАО. Такие лекарства включают симпатомиметические амины (адреналин, норадреналин, амфетамин и фенфлурамин), фенилпропаноламин и эфедрин (который может присутствовать в каплях для лечения ринита). L-ДОФА и дофамин также могут вызывать гипертонические реакции.

Антигипертензивные лекарства, такие как метилдофа и гуанетидин, и антигистаминные препараты также не показаны. Местные анестетики часто содержат симпатомиметические амины, и их следует избегать. Морфин, петидин, прокаин, кокаин, алкоголь, барбитураты и инсулин могут быть вовлечены в опасные взаимодействия с ИМАО. Повышается чувствительность к оральным антидиабетическим средствам с соответствующим риском гипогликемии. Метаболизм барбитуратов, фенитоина (дифенина) и других лекарств, распадающихся в печени, может быть замедлен.

Трициклические лекарства также взаимодействуют с ингибиторами моноаминоксидазы, что иногда является причиной гиперпирексии, беспокойства, мышечных подергиваний и ригидности, судорог и комы. Если ИМАО добавляется к трициклическому антидепрессанту и доза каждого лекарства хорошо отрегулирована, такие реакции очень редки. Некоторые клиницисты применяют такую комбинацию, считая, что она более эффективна, чем каждое средство в отдельности. Эта практика обсуждается в гл. 8 (см.). Подчеркнем, что ИМАО должен быть добавлен к трициклику; неправильно добавлять трициклик к уже принимаемому ИМАО, поскольку при этом увеличивается возможность серьезной реакции несовместимости. Комбинации лекарств, если их вообще назначать, могут использоваться только специалистами, имеющими опыт их применения (приобретенный под наблюдением еще более опытного специалиста), и только у тех пациентов, которые могут точно соблюдать дозировку и сообщать о возможных побочных явлениях. Имипрамин, так же как и кломипрамин и другие лекарства, обладающие относительно специфическим действием на обратный захват серотонина, не должны назначаться совместно с ИМАО (White, Simpson 1981).