Читать онлайн «Оксфордское руководство по психиатрии». Страница 232

Нейролептики хорошо всасываются, преимущественно в тощей кишке. В основном их метаболизм происходит в печени. Если препарат принимается per os, то часть его подвергается метаболизму на пути через портальную систему в общую систему циркуляции (первая стадия метаболизма). Хлорпромазин на 75 % метаболизируется именно таким образом, у флуфеназина пропорция даже выше; в то же время у галоперидола и пимозида она значительно ниже. Распад хлорпромазина сложен, около 75 метаболитов обнаружено в крови или моче. Два основных метаболита — это 7-оксихлорпромазин, еще обладающий терапевтической активностью, и сульфоксид хлорпромазина, уже не обладающий ею. Комбинации активных и неактивных метаболитов встречаются также и у других нейролептиков. Это затрудняет интерпретацию клинической значимости концентрации лекарственного вещества в плазме, именно поэтому в клинике ее почти не используют. Хлорпромазин индуцирует энзимы печени, усиливающие его собственный метаболизм. Такой метаболизм усиливается также барбитуратами и некоторыми антипаркинсоническими средствами (особенно орфенадрином). Другие лекарства (особенно имипрамин и амитриптилин) затрудняют метаболизм хлорпромазина, конкурируя за соответствующие энзимы.

Нейролептики, столь многочисленные и различные, имеют широкий спектр нежелательных побочных эффектов, которые в основном связаны с их антидофаминергическими, антиадренергическими и антихолинергическими свойствами (табл. 17.5). Подробные сведения о таких эффектах, присущих отдельным препаратам, можно найти в British national formulary или в других подобных справочных изданиях. Здесь приводится информация об основных типах побочных эффектов, иллюстрируемая примерами, относящимися к некоторым наиболее распространенным лекарствам.

Таблица 17.5. Некоторые нежелательные эффекты нейролептиков

Антидофаминергические эффекты

   • Острая дистония

   • Акатизия

   • Паркинсонизм

   • Поздняя дискинезия

Адренолитические эффекты

   • Постуральная гипотензия

   • Задержка эякуляции

Холинолитические эффекты

   • Сухость во рту

   • Уменьшение потоотделения

   • Затрудненное мочеиспускание или задержка мочи

   • Запоры

   • Нечеткость зрения

   • Преципитация глаукомы

Другие эффекты

   • Сердечная аритмия

   • Увеличение веса тела

   • Аменорея

   • Галакторея

   • Гипотермия

Изменение чувствительности

   • См. в тексте

Экстрапирамидные эффекты

Они связаны с антидофаминергическим действием нейролептиков в базальных ганглиях. Как уже отмечалось, терапевтический эффект также связан с антидофаминергическим действием, но преимущественно в других отделах мозга, а не в базальных ганглиях. Поэтому до сих пор не удалось создать нейролептики без побочных экстрапирамидных эффектов.

Экстрапирамидные нарушения можно разделить на четыре группы. Острая дистония развивается быстро после начала лечения, особенно у молодых людей. Чаще всего это наблюдается в случае применения бутирофенонов и фенотиазинов пиперазиновой группы. Наиболее частые проявления — тортиколлиз, выпадение языка, гримасы, опистотонус и странные клинические проявления, которые могут быть приняты за истероидное поведение. Эти явления можно контролировать бипериден-лактатом, осторожно вводимым внутримышечно в количестве 2–5 мг, а в наиболее тяжелых случаях — медленным внутривенным введением. Акатизия — это неприятное ощущение напряжения в теле и постоянное стремление двигаться, из-за чего больной не может оставаться в покое. Это явление обычно наблюдается в первые две недели лечения нейролептиками, но может развиться и через несколько месяцев. Акатизия ненадежно купируется антипаркинсоническими средствами, но в случаях, когда она возникает на ранней стадии лечения, указанные нарушения обычно исчезают при уменьшении дозы применяемых лекарств. Описаны также редкие поздние случаи акатизии, при которых не наблюдается быстрой реакции на уменьшение дозы. Их трудно отличать от поздней дискинезии (Munetz, Cornes 1982).

Обычный побочный эффект — паркинсоновский синдром, проявляющийся как акинезия, амимия, отсутствие содружественных движений при ходьбе; наблюдаются также ригидность, интенционный тремор, а в более тяжелых случаях — специфическое нарушение походки и общая скованность. Этот синдром часто развивается в течение нескольких недель после начала терапии и затем иногда постепенно проходит даже без снижения дозы нейролептика. Симптомы паркинсонизма могут быть сняты применением антипаркинсонических средств. В то же время неправильно назначать антипаркинсонические средства профилактически всем больным, поскольку не все в дальнейшем будут в них нуждаться. Более того, эти лекарства сами по себе могут оказывать нежелательное действие на некоторых больных; например, они иногда вызывают острый органический синдром и, возможно, повышают частоту поздней дискинезии.

Этот последний синдром, поздняя дискинезия, особенно серьезен, поскольку, в отличие от других экстрапирамидных эффектов, не всегда исчезает после прекращения применения лекарств. Он характеризуется жевательными и сосательными движениями, гримасничаньем, хореоатетоидными движениями и возможной акатизией (Barnes, Braude 1985). Более всего поражается лицо, однако также могут быть затронуты конечности и дыхательные мышцы. Иногда этот синдром наблюдается у пациентов, не принимавших нейролептиков. Клинические наблюдения показывают, что чаще всего он встречается у больных, которые принимали нейролептики в течение многих лет. В то же время обзор, выполненный специальной службой Американской психиатрической ассоциации (American Psychiatric Association 1987), приводит к заключению, что ни величина дневной дозы, ни продолжительность лечения не являются главными определяющими факторами. Поздняя дискинезия чаще бывает у женщин, у пожилых людей и у больных с диффузными поражениями мозга (см.: Kane, Smith 1982 — обзор факторов риска и данных о частоте поздней дискинезии). Примерно в половине случаев поздняя дискинезия проходит после прекращения приема лекарств. Частоту синдрома в различных исследованиях определяют по-разному, однако он, очевидно, развивается у 20–40 % больных шизофренией, принимавших нейролептики пролонгированного действия (Marsden, Jenner 1980). Но какова бы ни была его распространенность, уже само существование этого синдрома должно ограничивать длительность лечения и удерживать от назначения больших доз нейролептиков.

Природа этого синдрома неизвестна, но, возможно, это результат сверхчувствительности к дофамину вследствие продолжительной блокады дофаминовых рецепторов. Это объяснение согласуется с тем наблюдением, что обострение поздней дискинезии может быть обусловлено тремя факторами: во-первых (что нередко случается), отменой нейролептиков; во-вторых, действием антихолинергических антипаркинсонических лекарств (предположительно ввиду еще большего нарушения баланса между холинергическими и дофаминергическими системами в базальных ганглиях); в-третьих, употреблением L-ДОФА и апоморфина (у некоторых больных). Но имеются и другие наблюдения, не подтверждающие приведенного объяснения.

Были испробованы многочисленные способы лечения поздней дискинезии, но ни один из них не оказался универсально эффективным. Поэтому важно свести к минимуму вероятность развития этого синдрома, ограничивая длительность лечения нейролептиками и по возможности избегая больших доз препаратов даже для тех больных, которые действительно в них нуждаются. В то же время необходимо внимательное наблюдение за малейшими нарушениями моторики у всех больных, которые долго получали нейролептики. Если дискинезия все же развивается, то нейролептики должны быть отменены (при условии, что психическое состояние больного это позволяет). Хотя дискинезия сразу после отмены лекарства может обостриться, во многих случаях улучшение наступает в течение нескольких месяцев. Если дискинезия не исчезает или же необходимо продолжать антипсихотическую терапию, то с целью устранить или смягчить нарушения моторики следует осторожно испробовать препарат, относящийся к одной из групп, о которых уже сообщалось. Можно также испытать последовательно лекарства из каждой группы. В эти группы входят такие антагонисты рецепторов дофамина, как галоперидол и пимозид, дофамин-истощающие препараты, например тетрабеназин.

Читателю рекомендуется также обратиться к работам МасКау и Sheppard (1979), где дан обзор по вопросам лечения поздней дискинезии, Maisden и Jenner (1980), где приводится дополнительная информация о патофизиологии поздней дискинезии и других экстрапирамидных побочных эффектов нейролептиков, и к Stahl (1986) — для ознакомления с информацией о естественном течении поздней дискинезии.