Читать онлайн «Биофизика познает рак». Страница 33

Поэтому имеются основания считать, что в клетках белого ряда в отличие от клеток красного ряда быстрее будут накапливаться недорепарированные повреждения, ошибки обмена и синтеза, чем в клетках красного ряда. Имеются в виду повреждения, переходящие из одной стадии в следующую и через митоз. Быстрее будут ухудшаться качество лейкоцитов, их функциональные свойства. Изложенное приводит к снижению иммунологической защиты организма и к новой стимуляции лейкопоэза.

Указанные события замкнули новый, уже шестой порочный патогенетический круг (рис. 13), функционирование которого может наращивать силу стимуляционного сигнала к дальнейшей активации лейкопоэза. Продолжающаяся стимуляция лейкопоэза, ускоренное деление клеток, накопление в них повреждений, сохраняющиеся во многих поколениях клеток биофизические и биохимические изменения, характерные для усиленно пролиферирующих клеток, в конце концов могут приводить к автономности ритма ускоренного клеточного деления, к редуцированному клеточному метаболизму и дедифференцированному состоянию. Возникают порочные потенциально патогенетические круги во внутриклеточных процессах, которые будут рассмотрены ниже. Все изложенное формирует состояния, способствующие малигнизации клеток.

Рис. 13. Схема шестого порочного потенциально патогенетического круга

Ведущие процессы: примат лейкопоэза и нарушения качества и числа лейкоцитов

Рассмотренные порочные потенциально патогенетические круги в физиологических системах не исчерпывают всех возможных взаимосвязей, последовательно вовлекающих новые процессы и новые физиологические структуры, способствующие переходу предпатологии в клинически выраженные формы. Внутри каждого порочного круга также не исчерпаны все активно действующие взаимосвязи. Тем не менее сделанные упрощения позволили описать шесть последовательно возникающих порочных кругов в физиологических системах.

Для нас было важно получить такую последовательность событий в результате функционирования порочных кругов, которая соответствовала бы: 1) последовательности клинических проявлений в период между воздействием радиации или другого лейкозогенного агента и заболеванием лейкозом; 2) возможной последовательности развития клинических синдромов общей гемобластозной болезни; 3) последовательности изменений в различных системах (кроветворения, эндокринная, иммунная и др.), предшествующих появлению отдаленной радиационной патологии, и могла их объяснить.

Кроме того, порочные круги должны были иметь определенную связь с возрастными изменениями, поскольку частота возникновения лейкозов, так же как и других злокачественных заболеваний, зависит от возраста организма. Следовательно, процессы и события, ведущие к предлейкозу, должны быть неспецифическими и общими с целым рядом других предпатологических состояний.

Описанные взаимосвязи, создающие порочные потенциально патогенетические круги, отвечают указанным требованиям и хорошо объясняют всю последовательность событии. Возможность диагностического использования этой последовательности событий будет рассмотрена в последних разделах.

Изложение порочных кругов мы начали с изменений в эндокринной системе, в которой раньше, чем в других системах нормального человека, выявляются значимые для организма возрастные изменения. Это не значит, что развитие порочных кругов всегда должно начинаться с изменений в этой системе. Источником зарождения порочных кругов могут быть и другие самые разнообразные причины. Они могут начинать порочные круги в различных пунктах. Например, хронические и токсические воздействия — с реакций общего неблагополучия организма и стимуляции защитно-охранительных систем организма; хронические нейрогенные и некоторые лекарственные — с явлений стойкой гиперсеквестрации крови в селезенке и ускоренного разрушения клеток крови; различные иммуннопатологические факторы — также с ускоренной гемоклазии; онкогенные вирусы, по-видимому, будут ускорять накопление повреждений в бластных клетках белой крови и их предшественниках.

Вероятность прогрессивного развития каждого патогенетического круга зависит от наступающего истощения репаративных и компенсаторно-восстановительных возможностей системы. Последние генетически предопределены. Различная предопределенность их обусловливает индивидуальные отличия в формировании порочных кругов и в вероятности завершения их переходом от состояния предпатологии к клинически выраженной патологии. Многое зависит от процессов, происходящих на субклеточном уровне, которые также могут формировать свои порочные патогенетические круги.

Вводные замечания можно распространить и на порочные потенциально патогенетические круги во внутриклеточных системах. Следует сказать, что в клетке труднее, чем в физиологических системах, выделить те существующие связи между различными системами, которые могли бы в соответствующих условиях формировать порочные круги. Здесь труднее отделить одни процессы от других ввиду тесных взаимосвязей различных внутриклеточных систем, опосредованных прежде всего непосредственно биохимическими регуляциями.

Тем не менее ниже сделана попытка выделить основные взаимосвязи, возникновение которых, по нашим представлениям, ведет к формированию порочных потенциально патогенетических кругов под влиянием непрерывной стимуляции клеток к ускоренной пролиферации, к ускоренному размножению.

В отличие от порочных кругов в физиологических системах здесь ведущие связи оказались более сложными. Их трудно описать простым кругом. Приходится прибегать к разветвленным и параллельно существующим связям. Тем не менее и их оказалось возможным замкнуть в конечном итоге в порочный круг, препятствующий возвращению клеток к состоянию, в котором они находились до воздействующего сигнала к ускоренной пролиферации.

Первый порочный круг. Ведущие процессы: ускоренный ритм деления клеток и редуцированный метаболизм. Как следует из ранее изложенных материалов, конечным результатом функционирования порочных потенциально патогенетических кругов в физиологических системах может быть длительное время продолжающаяся стимуляция пролиферативной активности отдельных тканей или части клеток этой ткани. Такая стимуляция вызывает не только вовлечение в делящийся пул новых, ранее покоящихся клеток, но и ускорение самого ритма прохождения клетками митотического цикла. Сокращение митотического цикла, происходящее за счет укорочения периодов интерфазы и продолжающееся во многих поколениях клеток, влечет за собой целый комплекс изменений, характеризующих недодифференцированное — дисдифференцированное состояние с определенной редукцией метаболизма.

Для нормального завершения структурообразующих дифференцировочных реакций необходимо определенное время. При укорочении интерфазы митотического цикла сокращается и время для указанных реакций. Уже одно это может в определенной мере препятствовать осуществлению дифференцировки клеток. В настоящее время считается доказанной даже для морфологически неразличаемых костно-мозговых стволовых клеток зависимость степени дифференцировки (уход в коммитированное состояние или в пролиферацию) от продолжительности периода G1 интерфазы. Укорочение или удлинение периода G1 сопровождалось соответственно пролиферацией или дифференцировкой стволовых клеток. Сокращение периодов интерфазы митотического цикла сокращает и время для осуществления процессов репарации и восстановления спонтанных и индуцированных внешними для клетки влияниями повреждений, ошибок обмена и синтеза. Известно, что биологические системы в ответ на возросший объем повреждений (если он не превышает критического уровня) обычно отвечают повышением эффективности восстановительных процессов за счет ускорения их и увеличения времени на их осуществление.

При этом большее значение имеет фактор времени, чем ускорение восстановительных процессов. На уровне клеточных популяций эта закономерность проявляется в увеличении продолжительности периодов интерфазы митотического цикла за счет блоковых задержек и в определенном соотношении их степени повреждения клеток.

В случае сохранения сокращенных периодов интерфазы митотического цикла в последующих поколениях клеток недорепарируемые и недовосстановленные повреждения, ошибки обмена и синтеза, не приводящие к гибели клеток в первом митозе, будут накапливаться с каждым поколением клеток и в конце концов начнут мешать течению нормальных метаболических процессов и в крайнем случае вызывать гибель клеток. В этом мы видим причину гибели части поврежденных клеток не в первом митозе, а в последующих, а также причину срыва так называемого абортивного подъема числа лейкоцитов после их снижения при воздействии ионизирующих излучений. С этим, видимо, связаны и другие наблюдения.