Читать онлайн «Остеопороз». Страница 21

Последствия смены препаратов, в особенности принимая во внимание длительное сохранение бисфосфонатов в позвоночнике, безопасность и эффективность различных антирезобтивных агентов после терапии алендронатом, составляют особый клинический интерес. Исследование III фазы перехода от алендроната к деносумабу STAND – рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное с использованием параллельных групп. В исследование были включены 504 женщины в постменопаузе, которые прежде принимали алендронат хотя бы 6 месяцев. Цель исследования – оценить эффект перехода с алендроната на деносумаб. Средний возраст женщин составил 67,6 года, а длительность менопаузы – 19,3 года. У 50 % женщин ранее случались переломы, обусловленные остеопорозом. Все пациентки каждый день принимали 1000 мг элементарного кальция и хотя бы 400 МЕ витамина D. Показатели МПК T-критерия были от –2,0 до –4,0. 481 пациентка (95,4 %) закончила исследование.

Переход на деносумаб через 12 месяцев привел к увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника, общем показателе бедра и в дистальном отделе лучевой кости, а также к снижению МКР в большей степени по сравнению с пациентками, продолжавшими терапию алендронатом. Случаев гипокальцемии не выявлено, а НЯ были схожи. Лечение деносумабом привело к более выраженному увеличению МПК, чем продолженная терапия алендронатом на всех оцененных участках скелета. Переход с долгосрочной терапии алендронатом на деносумаб привел к значительному и динамичному снижению костного ремоделирования, характеризующегося стремительным спадом в начале, переходящим в постепенное ослабление эффекта к концу дозового интервала. Снижение интенсивности костного ремоделирования на фоне деносумаба сопровождалось увеличением МПК. Деносумаб и алендронат характеризовались похожими профилями безопасности. Переход с одного препарата на другой не вызвал острых проблем. Около 80 % пациенток указали на предпочтение и большую удовлетворенность лечением путем подкожного введения препарата каждые 6 месяцев, по сравнению с еженедельным приемом таблеток.

Лекарственная форма и состав – раствор для подкожного введения, 1 мл. Каждый предварительно заполненный шприц содержит:

– активное вещество – деносумаб (60 мг);

– вспомогательные вещества – сорбитол (Е420) – 47 мг; уксусная кислота ледяная – 1 мг; полисорбат 20 – 0,1 мг; натрия гидроксид – до рН 5,0–5,5; вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие – ингибирующее костную резорбцию.

Фармакокинетика

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

Всасывание

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61 % и Cmax – 6 мкг/мл (диапазон 1–17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2–28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T1/2 26 дней (диапазон 6–52 дня) и далее в течение 3 мес. (диапазон 1,5–4,5 мес.). У 53 % пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 мес. от последнего введения препарата.

Распределение

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 мес.

Метаболизм

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Выведение

На основании доклинических данных выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет или старше). Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба, по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 до 87 лет.

Дети и подростки (до 18 лет). Фармакокинетика у детей не изучалась.

Расовая принадлежность. Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании данных 55 пациентов с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, поэтому не требуется коррекция режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность. Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Показания препарата пролиа

✓ лечение постменопаузального остеопороза;

✓ лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин, с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию.

Противопоказания

✓ повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

✓ гипокальциемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности. Пролиа не рекомендуется для применения у беременных женщин.

В токсикологических исследованиях на низших приматах было показано, что в дозах, 100-кратно превышающих рекомендуемые для клинического применения, деносумаб не оказывал влияния на фертильность или развитие плода.

Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может приводить к нарушению развития лимфатических узлов у плода, а в постнатальном периоде может быть причиной нарушения прорезывания зубов и роста костей; также возможно влияние на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации.

Пациенткам, у которых беременность наступила во время лечения препаратом пролиа, следует зарегистрироваться в Программе наблюдения беременности компании «Амджен». Пациенты или врачи, у которых они находятся под наблюдением, могут позвонить по телефону, указанному в конце настоящей инструкции для регистрации в Программе наблюдения.

Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.

Побочные действия

Данные, полученные при контролируемом применении в клинических исследованиях.

Нежелательные реакции приводятся по классам систем органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Частота возникновения определена следующим образом: очень часто – >1 из 10; часто – >1 из 100 и <1 из 10; нечасто – >1 из 1000 и <1 из 100; редко – >1 из 10 000 и <1 из 1000; очень редко <1 из 10 000.

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. табл. 15).

Таблица 15

Частота нежелательных реакций на препарат пролиа

1 Cм. раздел «Особые указания».

2 У мужчин, получающих андрогендепривационную терапию по поводу рака предстательной железы.

3 Включая дерматиты, аллергические дерматиты, атопический дерматит, контактный дерматит.

Способ применения и дозы

Введение

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения – см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящего раздела.

Доза

Рекомендуемая доза препарата пролиа – одна п/к инъекция 60 мг каждые 6 мес. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Применение у отдельных групп пациентов

Дети. Препарат пролиа не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста. Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекция режима дозирования препарата (см. «Фармакокинетика», Отдельные группы пациентов).

Почечная недостаточность