Читать онлайн «Остеопороз». Страница 15

Очевидно, что подавляющее большинство РКИ не могут представить данные о развитии НР, особенно редких, неожиданных, отсроченных, так как количество больных и продолжительность исследования недостаточны для их выявления. Особый интерес представляют отчеты популяционных и когортных исследований БФ, анализ национальных баз данных и регистров, объединяющих десятки тясяч потребителей БФ, спонтанные (добровольные) сообщения о НР, позволяющие выявлять редкие НР.

При анализе безопасности перорального приема алендроната, ризедроната и ибандроната обращено внимание на поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникновение серьезных НР с частотой менее 1 % случаев, таких как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язвы пищевода, пептические язвы, эзофагит с/без поражения слизистой (29–32). Эти НР обладают выраженными клиническими проявлениями (загрудинная боль, дисфагия, стойкая изжога), осложняются кровотечением и перфорацией, плохо поддаются терапии, могут приводить к формированию рубцовой стриктуры, летальным исходам.

Причина негативного влияния БФ на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ не ясна. Обсуждается гипотеза «о контактном повреждении» эпителиальных клеток пищевода органическим пирофосфатным комплексом, обладающим кислотными свойствами. Подтверждает эту гипотезу низкий риск эрозивно-язвенных изменений ЖКТ при парентеральном введении БФ, при использовании алендроната 1 раз в неделю по сравнению с ежедневным приемом с тщательным соблюдением рекомендаций по приему БФ.

Более низкая частота НР со стороны ЖКТ также отмечена при приеме оригинального алендроната по сравнению с его дженериками, что, по-видимому, объясняется различием в составе оболочки и компонентов таблетки, от которых зависят скорость всасывания, время и степень контакта с поверхностью пищеварительного канала. В ретроспективном исследовании при сравнении частоты НР верхних отделов ЖКТ у 6962 больных, принимавших алендронат 10 мг ежедневно (оригинальное лекарство и 2 дженерика) или оригинальный алендронат 70 мг в неделю, оказалось, что потребность в назначении гастропротективных препаратов и проведении диагностической ЭГДС была достоверно меньше у получавших оригинальный БФ. Алендронат в дозе 70 мг/нед показал наилучший профиль безопасности (33).

Опубликовано несколько обзоров, в том числе в отечественной печати, посвященных гастроинтестинальному профилю безопасности БФ, в т. ч. патологии пищевода (34–39). Они не позволяют выделить конкретный пероральный БФ и возложить на него весь груз ответственности. Так, в крупном 3-летнем плацебоконтролируемом РКИ (n=6459) при изучении эффективности и безопасности алендроната в дозе 5–10 мг/сутки количество язвенных поражений слизистых, кровотечения и перфорации в группе получавших препарат оказалось даже чуть меньше, чем в группе получавших плацебо – 1,6 и 1,9 % соответственно. Эзофагит был диагностирован у 0,7 % и у 0,4 % соответственно, различия незначимы (40). Один из первых обзоров по безопасности алендроната, по данным национальной аптечной сети Великобритании, был опубликован в 1996 г. На тот момент препарат принимали 475 тыс. пациентов. НР, связанные с патологией пищевода, отмечены у 199 (0,04 %) человек, при этом у 22 диагностированы язвы пищевода, а у 4 – кровотечение и стриктуры (41).

Большую озабоченность вызвало сообщение и обсуждение 23 случаев рака пищевода (все сообщения из США) после применения алендроната (42) и 31 случая из Европы и Японии. Подозреваемыми препаратами у 6 пациентов были ризедронат, этидронат, ибандронат или комбинация этих препаратов, у 21 пациента – алендронат, в 4 случаях БФ расценены как сопутствующие препараты. Однако отсутствие данных ожидаемой частоты рака пищевода в популяции, отсутствие контрольной группы, полной информации о наличии факторов риска, о хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, длительности приема и дозе препаратов по всем пациентам снижает ценность этих данных (43, 44).

Анализ национального регистра Дании за 1995–2005 гг. (45) позволил выявить 37 случаев рака пищевода и 48 случаев рака желудка на 128 300 пациентолет. Cравнили 13 678 пациентов с переломами, которым выписано более одного рецепта на пероральный БФ (алендронат 62 %, этидронат 36 %, ибандронат, ризедронат или клодронат 2 %) с 27 356 сопоставимыми пациентами, которым никогда не назначали БФ. Учитывали сопутствующие заболевания и лекарственную терапию. Медиана продолжительности приема БФ составила 1,5 года (в среднем 2,1 года), средний возраст пациентов – 74,3±8,8 года. Было доказано отсутствие повышенного риска возникновения рака желудка или пищевода (комбинированный исход) среди лиц, принимавших пероральные БФ (ОР 0,78; 95 % ДИ 0,49–1,26) и рака пищевода (ОР 0,35; 95 % ДИ 0,14–0,85; р=0,02). Риск рака желудка был одинаковым среди пациентов, принимавших пероральные БФ и в группе контроля (ОР 1,23; 95 % ДИ 0,68 –2,22; р=0,49).

Отмечая недостатки своего исследования (широкие доверительные интервалы из-за низкой частоты возникновения рака, возможное смещение оценок из-за преобладания в когорте, принимающей БФ, пациентов без симптомов со стороны ЖКТ, высокую вероятность завышенной оценки отношения рисков, так как эндоскопия чаще проводится пациентам, принимающим БФ), авторы делают вывод о том, что «данных, подтверждающих предположение о повышении риска рака пищевода на ранних этапах терапии пероральными бисфосфонатами» не выявлено.

В другом сравнительном исследовании представлен анализ частоты возникновения рака пищевода у пациентов, принимавших пероральные БФ, в сопоставлении с другими препаратами для лечения ОП (ралоксифен или кальцитонин) и результатов эпидемиологического исследования SEER (Surveillance, Epidemiology End Results), проведенного среди мужчин и женщин 65 лет и старше. Доказательств увеличения частоты рака пищевода среди пациентов, принимавших пероральные БФ, по сравнению с получавшими другие препараты не получено (46). В таблице 2 представлен анализ заболеваемости раком пищевода.

Фармакокинетические исследования, результаты клинических исследований пероральных БФ позволили выработать рекомендации по приему, показания и противопоказания. Пероральные БФ необходимо принимать утром натощак за 30–60 мин до первого приема пищи, запивая стаканом воды, и все это время находиться в вертикальном положении для предупреждения гастроэзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Пациенты не должны рассасывать или разжевывать таблетки из-за возможного изъязвления слизистой оболочки полости рта и глотки. Пероральные БФ противопоказаны пациентам с заболеваниями пищевода, которые замедляют его опорожнение (например, стриктура или ахалазия), и пациентам, которые не могут находиться в вертикальном положении в течение 30 минут. В противопоказаниях оговорены случаи гипокальциемии и гиперчувствительности к любому из компонентов БФ.

Другим неожиданным и серьезным проявлением НР, которое широко обсуждается и изучается, является нарушение ритма сердца (фибрилляция предсердий). Потенциальный механизм этого осложнения также остается неясным. О фибрилляции предсердий стало известно после получения результатов исследования золедроновой кислоты, в котором приняли участие 7765 человек. В группе лечения было обнаружено 50, а в группе контроля – 20 случаев (р<0,001) фибрилляции предсердий. Клинические проявления нарушения ритма у 47 из 50 женщин были отмечены более чем через 30 дней после проведения инфузии БФ (47).

FDA был сделан обзор исследований, в которых 19 687 человек получали БФ, а 18 358 сопоставимых больных – плацебо. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Четкой взаимосвязи между лечением БФ и частотой серьезной или нефатальной фибрилляцией предсердий не установлено. Увеличение дозы или продолжительности лечения БФ не связано с повышением риска фибрилляции предсердий (48, 49, 50). Анализ регистров, наблюдательные исследования, метаанализ, проведенный Mak и соавторами, не представил доказательств и не подтвердил увеличения риска фибрилляции предсердий у пациентов, получавших лечение БФ (51–54).

При проведении дополнительного (вторичного) анализа результатов РКИ алендроната и ибандроната данных за значимое увеличение риска фибрилляции предсердий не выявлено (19, 55, 56). Не отмечено значимого увеличения частоты аритмий в РКИ в группе лечения золедронатом пожилых пациентов после перелома проксимального отдела бедра (57).

FDA было сделано заявление, что, исходя из имеющихся в настоящее время данных, врачи не должны отказываться от назначения БФ, а пациенты не должны прекращать лечение БФ. Однако из инструкции по применению этот побочный эффект исключен не был.