Читать онлайн «Современные лекарства». Страница 39

Препарат, характерной особенностью которого является способность стимулировать работу микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р-450 (индуктор). Он ускоряет метаболизм и укорачивает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина), глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов, гипогликемических средств для приема внутрь.

Показания

Лечение туберкулеза.

Рифабутин используют как средство II ряда для лечения туберкулеза, по основным характеристикам подобен рифампицину.

Отличия от рифампицина: эффективен в отношении некоторых штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину; более слабый индуктор микросомальных ферментов печени системы CYP3A; более активен в отношении атипичных микобактерий (M. avium).

Нежелательные реакции, характерные для антибиотиков

Нежелательные реакции, характерные для антибиотиков можно разделить на 4 группы:

1. Связанные с действием на иммунную систему.

2. Связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков.

3. Органотропные.

4. Смешанные.

Действие антибиотиков на иммунную систему может проявляться в виде: реакций гиперчувствительности немедленного типа (сыпь, крапивница, зуд, отек Квинке, анафилактический шок); реакций гиперчувствительности замедленного типа (контактный дерматит); снижения активности макрофагов и Т-лифоцитов (иммунодепрессивное действие обусловлено применением антибиотиков широкого спектра действия).

Химиотерапевтическое действие антибиотиков проявляется в виде: реакции обострения или дисбиоза (дисбактериоз, суперинфекция).

Реакция обострения, или реакция Яриша – Герсгеймера, – это интоксикация организма при действии бактерицидных антибиотиков. Под влиянием препаратов в кровь поступают эндотоксины и продукты распада микробных тел, выделяющиеся при массовой гибели и разрушении клеток микроорганизма; в результате повышается температура тела и увеличиваются лимфатические узлы. Реакция обострения – диагностический признак в некоторых сомнительных случаях и показывает эффективность применяемых антибиотиков.

Дисбиоз развивается вследствие гибели значительной части представителей нормальной (защитной) микрофлоры, чувствительных к препарату, и размножения устойчивых к препарату микроорганизмов, включая патогенных и условно-патогенных.

Кандидамикоз полости рта, кишечника, урогенитальный кандидоз – побочный эффект практически любого антибиотика с широким спектром действия. Для коррекции кандидамикоза можно использовать противогрибковый препарат, например, нистатин. Диарея с примесью крови – диагностический признак псевдомембранозного колита, обусловленного размножением Clostridium difficile; как правило, возникает во время приема антибиотиков из группы пенициллинов, цефалоспоринов, линкозамидов и др.

Органотропные нежелательные реакции обусловлены действием антибиотиков на различные органы и ткани: гепатотоксичные антибиотики (макролиды, гликопептиды, рифампицин, тетрациклины и др.); нефротоксичные антибиотики (аминогликозиды, цефалоспорины (цефамандол), полимиксины, гликопептиды и др.); гематологические нарушения, такие как гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, которые могут наблюдаться при приеме хлорамфеникола.

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений.

Классификация

1. Сульфаниламиды.

2. Производные хинолона.

3. Производные нитрофурана.

4. Производные 8-оксихинолина.

5. Производные хиноксалина.

6. Оксазолидиноны.

Сульфаниламиды – производные амида сульфаниловой кислоты.

Фолиевая кислота – витамин, участвующий в ряде ферментативных реакций. Эти реакции необходимы для биосинтеза предшественников ДНК и РНК, аминокислот – глицина, метионина и глутаминовой кислоты и других важных метаболитов. Учитывая важность метаболизма фолиевой кислоты в биохимии клетки, не удивительно, что ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты и вмешательство в обмен фолиевой кислоты широко используют в лечении бактериальных инфекций, паразитических инфекций и злокачественных опухолей. Для людей фолиевая кислота – один из важнейших витаминов, который должен быть представлен в неизмененном готовом виде в рационе питания. Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту из окружающей среды, поэтому им необходимо синтезировать этот витамин заново из парааминобензойной кислоты (ПАБК), птеридина и глутамата. Это основополагающее метаболическое различие между патогенном (бактерией) и клетками млекопитающих делает дигидроптероатсинтетазу идеальной мишенью антибактериальной терапии.

Как фолиевая кислота рациона питания, так и синтезированная из предшественников – составные части в цикле фолиевой кислоты. В этом цикле дигидрофолиевая кислота восстанавливается в тетрагидрофолиевую кислоту с помощью дигидрофолат редуктазы (ДГФР). Тетрагидрофолиевая кислота затем участвует во многих метаболических превращениях, включающих синтез нуклеотидов.

Механизм действия ингибиторов метаболизма фолиевой кислоты, как правило, основывается на угнетении дигидроптероатсинтетазы или дигидрофолатредуктазы. В каждом случае ЛС, структурно похожие на физиологические субстраты фермента, действуют как ингибиторы фермента.

Сульфаниламиды были первыми современными синтетическими средствами, которые могли быть использованы в лечении бактериальных инфекций.

Классификация сульфаниламидов

1. Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ):

1.1. короткого действия (t1/2<10 ч): сульфатиазол; сульфаэтидол; сульфакарбамид; сульфадимидин;

1.2. средней продолжительности действия (t1/2 10–24 ч): сульфадиазин; сульфаметоксазол;

1.3. длительного действия (t1/2 24–48 ч): сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфаметоксипиридазин;

1.4. сверхдлительного действия (t1/2>48 ч): сульфален.

2. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ): фталилсульфатиазол, сульфагуанидин.

3. Сульфаниламиды для местного применения: сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.

4. Сульфоны: дапсон, соласульфон, диуцифон.

5. Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты: сульфасалазин, месалазин, салазодиметоксин.

6. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом: ко-тримоксазол, лидаприм, сульфатон, потесептил.

Механизм действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, являясь структурными аналогами ПАБК, взаимодействуют с дигидроптеридином вместо ПАБК и конкурентно напрямую ингибируют дигидроптероатсинтетазу. Тем самым предотвращается синтез фолиевой кислоты бактерий. Недостаток фолиевой кислоты, в свою очередь, нарушает образование пуринов, пиримидинов и некоторых аминокислот (метионин) бактерий и, в конечном итоге, приводит к прекращению роста бактерий. Сульфаниламидные препараты обладают бактериостатическим характером действия, поскольку они останавливают рост и размножение бактерий, но не вызывают их гибель. Среды с большим количеством пуриновых и пиримидиновых оснований (гной, тканевой детрит) снижают эффективность сульфаниламидов. В таких условиях бактерии напрямую начинают утилизировать основания, не синтезируя фолиевую кислоту. По этой же причине они слабо действуют в присутствии местных анестетиков прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием парааминобензойной кислоты.

Изначально сульфаниламиды были эффективны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость. За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью и устойчивостью к их действию. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, пневмоцист, малярийных плазмодиеви актиномицетов.

Показания

Нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия (в сочетании с пириметамином), устойчивая к хлорохину, пневмоцистная инфекция, хламидиоз. В некоторых случаях сульфаниламиды как средства второго ряда применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.