Читать онлайн «Болезни суставов». Страница 34

Иммуномодулирующим эффектом обладают хинолиновые препараты. Аминохинолиновые соединения считаются базисными средствами с невысокой эффективностью. Их нужно принимать 6 — 12 мес., иногда дольше. Терапевтический эффект проявляется через 3–6 мес., максимальный — через 6 — 12 мес. непрерывного приема. Внутрь принимают хлорохин (делагил, хингамин); гидроксихлорохин (плаквенил).

Производные 4-амино-хинолина (делагил, плаквенил) угнетают нейтральные протеазы и коллагеназы ревматоидного паннуса. Медленно связываясь с ДНК и РНК, они нарушают метаболизм, тормозят трансформацию лимфобластов, а также образование и проявление свойств антигена, ингибируют пролиферативный компонент воспаления (Сигидин Я. А. [и др.], 1994).

Антималярийные препараты проявляют клинически значимый противовоспалительный, антимикробный, антиоксидантный, антиагрегантный, гиполипидемический, гипогликемический эффекты. Они ингибируют синтез IL-1 и IL-6, а также индуцируемый IL-1 синтез простагландина Е2, разрушение хряща. Антималярийные препараты также подавляют высвобождение лизосомальных ферментов, образование супероксидных радикалов, хемотаксис лейкоцитов (Насонов Е. Л., 1996): хинолиновые производные не уступают по эффективности препаратам золота, D-пеницилламину, сульфасалазину и превосходят левомизол. Терапию начинают с 250–400 мг/сут, постепенно уменьшая дозу до 125 мг на ночь. Предпочтителен прием гидроксихлорахина (плаквинила), как вызывающего меньшее побочное действие: по 400 мг/сут внутрь в два приема после еды.

При приеме хинолиновые производные могут вызывать лейкопению, дерматит, головокружение, нарушение аккомодации, функции печени. Поэтому при их использовании необходимы ежемесячный контроль за кровью, функцией печени и офтальмологическое обследование 2 раза в год. Хинолиновые препараты преимущественно назначают больным в ранней стадии РА, с невысокой активностью, отсутствием факторов риска неблагоприятного прогноза, при недифференцированном полиартрите, при невозможности исключить дебют системного заболевания соединительной ткани (Насонов Е. Л., 2006).

Сульфасалазин по эффективности не уступает другим БПВП. Сульфаниламидные препараты назначают обычно в случае неэффективности/непереносимости препаратов золота, пеницилламина или цитостатиков. Внутрь назначают сульфасалазин, месалазин (салазопиридазин). Начинают лечение сульфасалазином с 500 мг/сут, увеличивая каждую неделю дозу на 500 мг до 1500–2000 мг/сут в течение месяца, а затем уменьшают до 1000–1500 мг/сут, принимая эту дозу полгода — год. Побочные эффекты: сыпь, расстройства желудка. Препарат нельзя назначать при наличии аллергии на сульфаниламиды. При сочетании хинолиновых производных с пирозолоновыми чаще могут возникать дерматиты.

При умеренном прогрессировании РА в пожилом возрасте нецелесообразно использовать в качестве базисной терапии препараты золота, D-пеницилламин или антагонисты пурина ввиду их многочисленных, опасных для жизни осложнений.

Противовоспалительные препараты (НПВП и стероиды) уменьшают воспаление и боль, но не всегда предотвращают разрушение и деформацию суставов.

НПВП используют при лечении благоприятно текущих форм РА (медленно прогрессирующих, преимущественно суставных, с минимальной активностью).

Все НПВП обладают противовоспалительным действием вследствие способности тормозить перекисное окисление липидов и стабилизировать мембраны лизосом, предупреждая повреждение клеточных структур. Кроме того, НПВП тормозят выработку макроэргических факторов АТФ, снижая энергообеспечение воспалительной реакции. Они также тормозят агрегацию нейтрофилов, нарушая высвобождение из них медиаторов воспаления. Анальгетический эффект некоторых препаратов (кетопрофен) связан и с центральным действием, нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (Михайлов И. Б. [и др.], 2003).

НПВП тормозят синтез или инактивируют медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, серотонин, брадикинин, лизосомальные ферментные системы). Это уменьшает местный кровоток, ослабляет экссудацию. Они обладают антибактериальной и иммуностимулирующей активностью, тормозят продукцию супероксидов и цитокинов. Оказывая цитостатическое действие, НПВП задерживают пролиферативную фазу воспаления, уменьшают гемокоагуляцию и противовоспалительный склеротический эффект.

Среди НПВП лучшими по выраженности противовоспалительного и болеутоляющего действия, а также по переносимости являются селективные ингибиторы ЦОГ-2 — целебрекс, мелоксикам, назначаемые по 100–200 мг/сут. Или используют вольтарен (диклофенак натрия), препарат назначают по 150 мг 3 раза в день, но целесообразно применять бRольшую часть суточной дозы (2/3) за час до времени наступления максимальных артралгий, а остальную часть (1/3) использовать через 12 ч.

В возрасте старше 65 лет P. A. Bacon (1994), S. Todesco (1994) рекомендуют этодолак, по 300–600 мг/сут, курсом 4 нед.

Если один препарат неэффективен, то через 2–3 нед. переходят на другой. Все НПВП имеют множество побочных эффектов: раздражение слизистой желудка, азотемия, нарушение функций тромбоцитов, обострение аллергического ринита и бронхиальной астмы), сыпь, нарушение функций печени, угнетение кроветворения. Не рекомендуют сочетать разные НПВП. Это не способствует увеличению эффекта, а, наоборот, вызывает опасность осложнений, вплоть до нефропатии (вследствие значительного уменьшения почечного кровотока из-за снижения синтеза простагландинов). Все НПВП обратимо тормозят агрегацию тромбоцитов (аспирин — необратимо), поэтому их необходимо с осторожностью применять при склонности к кровоточивости. Кровотечения при лечении НПВП дают значительную заболеваемость и смертность у лиц старше 60 лет (Barrier H., 1989). Это связано с появлением экхимозов и эрозий, локализованных в антральном отделе желудка, где простагландины оказывают протекторное действие, регулируя кровоток. Чаще это наблюдают при приеме больших доз препаратов, а также у курящих людей и употребляющих алкоголь. Среди умерших в возрасте старше 60 лет от кровотечений и перфораций 34 % получали НПВП в последние 3 мес.

При наличии факторов риска НПВП (гастропатии) лечение следует начинать с ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб).

Все НПВП, в том числе и ингибиторы ЦОГ-2, увеличивают риск тромбозов и повышают АД. При совмещенном приеме НПВП и ИАПФ каждые 3 нед. необходимо проверять сывороточный креатинин (Насонов Е. Л., 2006).

Необходимо помнить, что альтернативные пути введения НПВП (парентеральный, ректальный) не исключают возможности побочных эффектов (Насонова В. А., Астапенко М. Г., 2002).

Для профилактики осложнений целесообразно через 14 дней приема НПВП внутрь переходить на использование их гелей (Browning R. C., Johnson K.,1994).

Как и другие препараты, дозы НПВП в пожилом возрасте уменьшают на 1/3—1/4. Несомненно, постоянный прием НПВП нецелесообразен и опасен как в силу осложнений, так и вследствие прогрессирования дистрофических изменений в тканях, особенно при сниженном их кровоснабжении в пожилом возрасте. Поэтому НПВП необходимы лишь на 1–2 мес., в период обострения процесса.

Все БПВП вызывают лейкоцитопению, нейтропению, тромбоцитопению, протеинурию. Базисную терапию при РА в пожилом возрасте наиболее целесообразно проводить аминохинолиновыми препаратами и сульфасалазином, салазопиридозином (сочетание сульфаниламидов с пирозолоновыми) (Harris E. D., 1990).

Стероидные (гормональные) препараты, ГКС являются мощными ингибиторами воспаления. Недавно показано, что они не только подавляют воспаление, но и замедляют деструкцию костной ткани. При быстром прогрессировании болезни такое лечение может потребоваться довольно скоро, часто в первые три месяца после постановки диагноза. При вя-лотекущем заболевании потребность в этих препаратах может не возникать годами.

При высокой степени активности воспалительного процесса используют ГКС, в случаях системных проявлений ревматоидного артрита — в виде пульстерапии (только ГКС или в сочетании с цитостатиком — циклофосфамидом), без системных проявлений — в виде курсового лечения.

Применение глюкокортикоидов, даже при высокой активности РА, в настоящее время, считает П. Е. Липски (1996), опасно. Не изменяя, по сути дела, течение основного заболевания, при длительном применении глюкокортикостероиды оказывают на организм существенное токсическое воздействие. По данным R. S. Butler, G. С. Martin (1994), 50 % людей, применяющих длительно стероидную терапию, страдают от остеопоротических переломов. Помимо появления сахарного диабета, миопатии, гастропатии, артериальной гипертензии глюкокортикоидная терапия в пожилом возрасте у ряда больных вызывает асептический некроз головки бедренной или плечевой костей, спондилопатию с клиновидной компрессией позвонков (Мазнева Л. М. [и др.], 1987). Вследствие угнетения ГКС, выработки гипоталамусом кортикотропинстимулирующего фактора и развития недостаточности коры надпочечников возможно также развитие гормональной зависимости организма, при которой уменьшение дозы глюкокортикоидов может привести к активации процесса, подчас более высокой, чем до их назначения (Чепой В. М., 1990).