Читать онлайн «Генетика человека с основами общей генетики. Учебное пособие». Страница 29

Все хромосомы были идентифицированы после применения методов дифференциальной окраски. На Парижской конференции по стандартизации и номенклатуре хромосом человека в 1971 г. были приняты правила описания и обозначения хромосом человека, действующие и ныне (рис. 10.2). Эти правила были закреплены в стандарте International systems for human cytogenetics nomenclature (ISCN-1978).

Рис. 10.2. Идиограмма человека согласно ISCN-1978

Группам аутосом были присвоены буквенные обозначения: А (1–3), B (4–5), C (6–12), D (13–15), E (16–18), F (19–20), G (21–22). В скобках указаны номера хромосом каждой группы.

В характеристике кариотипа вначале указывается общее число хромосом и набор половых хромосом. Затем (при наличии мутаций) указываются геномные, а после – хромосомные мутации. Большое диагностическое значение для идентификации хромосом имеют хромосомные маркеры (chromosome landmarks) – полосы, наиболее четко выделяющиеся при дифференциальной окраске и разделяющие хромосому на районы. Нумеруются районы, а также полосы внутри района по направлению от центромеры к теломере. На некоторых полосах удается локализовать определенные гены генетической карты хромосомы (рис. 10.3).

Рис. 10.3. Маркеры, обозначение полос и некоторые локусы 1-й хромосомы человека

При уменьшении степени спирализации хромосом, на стадии прометафазы (между профазой и метафазой) многие полосы (блоки) распадаются на субблоки – тогда вводится 3-й уровень нумерации (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Идиограмма прометафазных хромосом человека

Различные виды хромосомных аберраций имеют свои символические обозначения, что очень удобно для клинической практики. Наиболее важные из них:

del – делеция;

dup – дупликация;

inv – инверсия;

t – транслокация;

rob – робертсоновская транслокация;

+ – дополнительный генетический материал;

g (gap) – пробел.

Рассмотрим несколько примеров:

47, ХY, 21+ – мужской кариотип с дополнительной хромосомой 21 (синдром Дауна).

47, XX, 18+р+, del (1), (q1.2–2.1) – женский кариотип с дополнительной хромосомой 18, у которой удлиненное короткое плечо, имеет делецию в хромосоме 1 участка 1.2–2.1 длинного плеча.

45, ХY, rob (13, 21), g (8), q (21), inv (3), (q1.2–1.4) – мужской кариотип, 45 хромосом с робертсоновской транслокацией хромосом 13 и 21, имеет пробел на хромосоме 8 в районе 21 длинного плеча и инверсию в хромосоме 3 между участками 1.2 и 1.4 длинного плеча.

У человека описаны различные типы хромосомных и геномных мутаций.

Полиплоидия (обычно в виде триплоидии) в основном фиксируется среди спонтанно абортированных эмбрионов и мертворожденных. Примерно 5 % выкидышей, наблюдаемых в акушерской практике, обусловлены триплоидией и тетраплоидией эмбрионов. Нарушения регуляторных систем генетического аппарата человека в этом случае столь велики, что не совместимы с жизнью. Единичные случаи рождения живых триплоидных детей, погибающих в первые дни жизни, связаны с мозаицизмом их клеток (2n/3n). Описан единственный случай рождения полностью триплоидного ребенка, прожившего несколько часов. Полиплоидия обусловлена нарушением процессов гаметогенеза и оплодотворения.

Наибольшее число хромосомных болезней человека представлено анеуплоидией. Она является следствием неправильного расхождения тех или иных хромосом во время мейоза при гаметогенезе у одного из родителей. Наиболее часто встречаются анеуплоидии в виде трисомии, при которой в кариотипе появляется одна дополнительная хромосома.

Среди трисомий аутосом широкую известность имеет трисомия хромосомы 21 – синдром Дауна. Этот синдром описан еще в 1866 г., но его хромосомная природа была установлена Ж. Леженом только в 1959 г. Несмотря на тяжелые клинические проявления, умственную отсталость, раннюю смертность вследствие пониженного иммунитета, синдром Дауна встречается с относительно высокой частотой – 1: 650, значительно чаще, чем другие виды аутосомных анеуплоидий. Применение антибиотиков позволило продлить продолжительность жизни людей с синдромом Дауна. Показана четкая корреляция частоты этой патологии у новорожденных с возрастом матери – более ⅓ матерей детей с синдромом Дауна были старше 40 лет. Описаны случаи, когда женщины с синдромом Дауна имели собственных детей.

Из других видов трисомий по аутосомам можно отметить трисомию хромосомы 18 – синдром Эдвардса и трисомию хромосомы 13 – синдром Патау, трисомии хромосом 19 и 20. Многочисленные клинические нарушения в этих случаях обычно приводят к летальному исходу в первые месяцы жизни. Частота таких патологий составляет 1: 6000–1: 7000 новорожденных.

Все описанные виды трисомий встречаются, кроме обычной формы, также в виде робертсоновской транслокации дополнительной и какой-либо акроцентрической хромосомы кариотипа: rob (13, 15), rob (13, 14), rob (21, 22), rob (21, 21), rob (21, 13), rob (21, 15) и т. д. Трисомии по другим аутосомам заканчиваются гибелью плода, а трисомии первых трех хромосом вообще несовместимы с формированием эмбрионов.

Несовместима с жизнью и моносомия по любой аутосоме.

Менее тяжелые последствия дает анеуплоидия по половым хромосомам. Она возникает в случае участия в оплодотворении дефектных гамет, образованных неправильным расхождением половых хромосом во время мейоза. Как уже говорилось ранее, половые хромосомы, даже у гетерогаметного пола, ведут себя как гомологичные хромосомы. В клинической генетике описаны различные синдромы, обусловленные анеуплоидными по половым хромосомам кариотипами.

Синдром Тернера (45, Х0). Отсутствие Y-хромосомы направляет развитие в сторону женского фенотипа. Люди с этим синдромом характеризуются низким ростом, кожными складками на шее, отсутствием большинства вторичных женских половых признаков. Частота – 1: 5000.

Синдром Клайнфельтера (47, XXY и более редкие варианты48, XXXY, 49, XXXXY). Лица мужского пола высокого роста, с непропорционально длинными конечностями и выраженными женскими чертами в фенотипе. Отмечается склонность к гомосексуализму, алкоголизму и асоциальному поведению. Частота – 1: 500.

Трисомия Х (47, XXX) может характеризоваться лишь незначительными отклонениями в физическом, половом и умственном развитии. Иногда сохраняется плодовитость, правда, с большой вероятностью хромосомных нарушений у плода. При полисомии (48, XXXX, 49, XXXXX) резко возрастает степень выраженности различных аномалий, умственной отсталости, развития половых признаков. Такие женщины бесплодны.

Трисомия ХYY (47, ХYY) не сопровождается резкими клиническими проявлениями и отклонением в развитии половых признаков. Это связано с незначительным числом активных генов на Y-хромосоме человека. Лица ХYY характеризуются высоким ростом, повышенной агрессивностью, асоциальным поведением. Частота 1: 1000.

Диагностика анеуплоидии по Х-хромосоме возможна без сложного кариотипирования. В нормальном женском кариотипе одна из Х-хромосом гетерохроматизируется на ранних этапах эмбриогенеза и образует хорошо различимое в интерфазном ядре тельце Барра. Дополнительные тельца Барра на окрашенных препаратах указывают на дополнительные Х-хромосомы анеуплоидных кариотипов. Это позволяет провести простую экспресс-диагностику, окрасив препараты клеток, например, слизистой оболочки рта.

Таким образом, анеуплоидия по половым хромосомам, несмотря на ряд клинических отклонений в развитии, разную степень олигофрении, нарушение процессов дифференциации пола, не приводит к летальному исходу на ранних этапах онтогенеза и оказывает менее выраженный негативный эффект, чем анеуплоидия по аутосомам.

У человека идентифицировано значительное количество хромосомных аберраций, проявляющихся в тех или иных синдромах.

Это различные делеции: (4р-) – синдром Вольфа – Хиршхорна, (18р-) – синдром де Груши, (11q-) – синдром Фурлин и др.

Дефишенси: (5р-) – синдром кошачьего крика, (13q-) – синдром Орбели и др.

Дупликации: dup (22), (q11) – синдром кошачьего глаза, dup (14) и др.

Регулярно публикуются сводки наследственных синдромов с подробным описанием их диагностических признаков. Большинство хромосомных аберраций характеризуется многочисленными патологиями: микроцефалией, пороками сердечно-сосудистой системы, умственной отсталостью, высокой ранней смертностью.

Генные болезни человека обусловлены генными мутациями, механизм которых был рассмотрен ранее. Молекулярной основой этой наследственной патологии являются изменения состава нуклеотидов структурных генов и регуляторных участков. Большинство патологий характеризуются многообразием фенотипических проявлений – так называемым клиническим полиморфизмом, что обусловлено многочисленными факторами, влияющими на пенетрантность и экспрессивность генов, вызывающих патологию.