Читать онлайн «Медицинская микробиология, иммунология и вирусология». Страница 60

Например, цефтриаксон – цефалоспорин третьего поколения – устойчив к беталактамазам, имеет широкий спектр действия – подавляет грамположительные и грамотрицательные бактерии, аэробные и некоторые анаэробные. Но и к цефалоспоринам появились резистентные штаммы бактерий, обладающие бета-лактамазами, способными разрушать молекулу цефалоспорина. Бета-лактамазы – один из главных факторов устойчивости к бета-лактамным антибиотикам большинства бактерий. Существуют различные классы бета-лактамаз, продуцируемых разными видами бактерий и отличающихся друг от друга по специфичности действия в отношении различных пенициллинов и цефалоспоринов. При этом инактивация последних происходит либо вне клетки, либо внутри ее. Бета-лактамазы гидролизуют пенициллины и цефалоспорины, в результате чего они не успевают проявить свое антимикробное действие. Гены, контролирующие синтез бета-лактамаз, могут быть хромосомными или плазмидными. Бета-лактамазы хромосомного происхождения могут быть конститутивными или индуцибельными.

Рис. 57. 7-Аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК)

Рис. 58. Клавулановая кислота

Для преодоления устойчивости к бета-лактамным антибиотикам использован принципиально новый подход. Он заключается в поиске таких антибиотиков, которые бы разрушали бета-лактамазу. Наиболее мощным ингибитором бета-лактамаз 2 – 5-го классов оказалась клавулановая кислота (рис. 58).

Ее продуцентом является один из видов Streptomyces. Подобно пенициллинам и цефалоспоринам, клавулановая кислота содержит бета-лактамное кольцо, но сама по себе – слабый антибиотик. Зато ее молекула способна проникать в активный центр беталактамазы и вызывать реакции, в результате которых молекула бета-лактамазы ацилируется, и фермент утрачивает свою активность.

На основе амоксициллина – пенициллина широкого спектра действия – и клавулановой кислоты (ингибитора бета-лактамазы) синтезирован комбинированный антибиотик – аугментин. Использование амоксициллина, а не ампициллина, обусловлено тем, что амоксициллин обладает более сильным бактерицидным действием и лучше проникает в ткани и жидкости организма. Резистентные к амоксициллину бактерии также являются чувствительными к аугментину. По своей антибактериальной активности аугментин превосходит большинство антибиотиков широкого спектра. Он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, в том числе и тех, которые вырабатывают беталактамазу. Поэтому он незаменим при инфекциях, где имеется ассоциация разных возбудителей, например при различных гнойно-воспалительных заболеваниях, септицемиях, в случае смешанных аэробно-анаэробных инфекций, а также для эмпирического лечения в тех случаях, когда возбудитель болезни еще не установлен.

Другим примером комбинированного препарата является сулациллин, который состоит из сульбактама – ингибитора бета-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий – и ампициллина.

Таким образом, арсенал бета-лактамных антибиотиков по мере появления резистентных к ним форм бактерий пополняется все новыми и новыми препаратами.

По направленности (или объекту) действия все антибиотики можно разделить на следующие основные группы:

1) противобактериальные препараты;

2) противогрибковые препараты;

3) противовирусные препараты;

4) противоопухолевые антибиотики.

Некоторые авторы относят к антибиотикам не только те химические вещества, которые синтезируются микроорганизмами, но и неприродные соединения, синтезируемые химическими способами, полагая, что дело не столько в происхождении препарата, сколько в его антимикробной активности и полезности для человека.

Наиболее обширную группу составляют антибактериальные препараты. К ним относятся:

1. Бета-лактамные антибиотики, включающие природные пенициллины, несколько поколений полусинтетических пенициллинов (метициллин, оксациллин, ампициллин, аугментин, карбенициллин, амоксициллин, сулациллин и др.), несколько поколений цефалоспоринов (цефалоридин, цефаметин, цефиксим, цефетамин, цефтриаксон, цефоперазон и др.), нетрадиционные бета-лактамы (карба– и оксапенемы; карба– и оксацефемы и др.). Всего группа бета-лактамных антибиотиков включает в себя около 100 препаратов, активных против многих грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий.

2. Стрептомицины и стрептомициноподобные антибиотики, активные против возбудителей туберкулеза, особо опасных инфекций и ряда грамотрицательных бактерий.

3. Макролиды – антибиотики, содержащие в своем составе макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеводными остатками. К этой группе относятся эритромицин, олеандомицин, карбомицин. Макролиды активны в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки и др.), а также в отношении некоторых грамотрицательных бактерий (бруцеллы, холерный вибрион, риккетсии и др.).

4. Аминогликозиды – антибиотики олигосахаридной или псевдоолигосахаридной природы: гентамицин, неомицин, канамицин, мономицин, а также тобрамицин, амикацин, сизомицин, нетилмицин. Гентамицин обладает широким спектром действия, подавляет рост многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, высокоактивен против псевдомонад, протея. Антимикробные спектры мономицина, неомицина и канамицина близки к спектру гентамицина, но они уступают ему по активности.

5. Тетрациклины. Основой молекулы этих антибиотиков является полифункциональное соединение – тетрациклин. К этой группе относятся антибиотики с широким спектром действия, активные против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин и их производные.

6. Гликопептиды – высокомолекулярные соединения, содержащие углеводы и аминокислоты: ванкомицин, ристомицин, линкомицин, клиндамицин, эремомицин и др. Действуют на многие грамположительные кокки и палочки, неактивны в отношении грамотрицательных бактерий. Ванкомицин применяют для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile. Этот колит часто возникает на фоне применения антибиотиков – антибиотикоассоциированный колит. Для его лечения хорош также эремомицин.

7. Хлорамфеникол (левомицетин) также является антибиотиком широкого спектра действия, активен в отношении многих видов грамотрицательных, включая риккетсии и спирохеты, и грамположительных бактерий. Большинство штаммов бактерий, устойчивых к пенициллинам, стрептомицинам и другим антибиотикам, сохраняет чувствительность к левомицетину.

8. Противотуберкулезные антибиотики. Как уже отмечалось, противотуберкулезной активностью обладают производные парааминосалициловой кислоты (препараты ПАСК), изоникотиновой кислоты (изониазиды), а также стрептомицин и его производные. Они составляют препараты первого ряда. К противотуберкулезным препаратам второго ряда относятся флоримицин, циклосерин и рифампицины. К рифампицинам высоко чувствительны также стафилококки, стрептококки, грамотрицательные кокки, многие не образующие спор анаэробы, сальмонеллы, возбудители особо опасных инфекций и другие бактерии – внутриклеточные паразиты.

9. Фосфомицины – антибиотики из группы фосфоновой кислоты. Фосфомицин обладает сильным бактерицидным действием на грамотрицательные бактерии (Escherichia, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella и другие роды).

10. Неприродные соединения – фторхинолоны. В клинике уже применяют около десяти фторхинолоновых препаратов (ципрофлоксацин, нефлоксацин, офлоксацин, ципробан и др.). Они обладают бактерицидным действием на многие грамотрицательные бактерии, в том числе на возбудителей самых тяжелых заболеваний. По своей эффективности фторхинолоны не уступают цефалоспоринам 3-го и 4-го поколений.

Пять групп антибиотиков обладают наиболее широким спектром антимикробного действия: бета-лактамы, фторхинолоны, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол.

К препаратам, обладающим противогрибковым действием, относятся леворин, нистатин, амфотерицин В и некоторые другие полиеновые (содержащие сопряженные двойные связи) антибиотики, а также гризеофульвин, низорал, 5-фторцитозин (флуцитозин) – препараты группы имидазолов.