Читать онлайн «Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией». Страница 82

Наконец, Ицхаки сообщает, что исследования in vitro показали способность антигерпесных агентов сокращать клубки фосфорилированного тау-белка в нейронах, которые были предварительно инфицированы ВПГ-1 и активно накапливали этот белок. Таким образом, также была установлена и обратная связь, а именно, что накопление тау-белка зависит от репликации ВПГ-1. Между тем Болл и его коллеги продемонстрировали, что ВПГ-1 ассоциируется с бета-амилоидными поражениями в головном мозге и что инфицирование глиальных клеток in vitro вирусом ВПГ-1 вызывает значительную патологию нейронов, которая может удерживаться под контролем применением растворимого бета-амилоида или ацикловира – запатентованного противовирусного препарата, часто назначаемого при герпесной инфекции.

Требуется гораздо больше исследований этой потенциально важной патогенной гипотезы болезни Альцгеймера, и, кроме того, мы еще многого не понимаем в том, что касается нормальной физиологической роли белка-предшественника амилоида, амилоида и комплемента в борьбе с патогенами и поддержке нейронов, особенно по мере их старения. Мы также не знаем, что именно распространяется подобно пожару по нейронным сетям при прогрессировании болезни Альцгеймера – проникшая извне инфекция, или тау-белок, или же синаптическая дисфункция, которая поражает синапсы и, таким образом, сами нейроны. Амилоидная гипотеза настолько ослепила научное сообщество, что мы, например, до сих пор не выяснили всю подноготную одного гена, который, как установлено, повышает вероятность развития болезни Альцгеймера в 16 (!) раз – это ген, кодирующий белок аполипопротеин Е (АпоЕ), который существует в трех изоформах: эпсилон 2, эпсилон 3 и эпсилон 4. Повышенный риск сопряжен с вариантом АпоЕ эпсилон 4, но никто не знает почему. Джули Уильямс, руководитель одного из двух масштабных исследований по полногеномному поиску ассоциаций при болезни Альцгеймера, считает, что это упущение сродни преступлению. «Меня огорчает, что так мало людей занимается АпоЕ. Я пытаюсь найти таких людей на научных конференциях, но встречаю их очень-очень редко. Между тем существует чрезвычайно сильная ассоциация, которую нам просто необходимо понять. Это в высшей степени нелогично, иррационально и наносит ущерб нашему пониманию болезни Альцгеймера».

На самом деле существует ряд групп, работающих над ассоциацией между АпоЕ и болезнью Альцгеймера, но, как правильно замечает Уильямс, этого явно недостаточно. Рик Казелли и его коллеги из Аризоны недавно сделали обзор работ, в которых исследователи пытаются установить точную природу взаимосвязи между AпоЕ эпсилон 4 и болезнью Альцгеймера. Тогда как многие современные исследования обвиняют АпоЕ во взаимодействии с бета-амилоидом, по словам Казелли, появляется все больше свидетельств того, что некоторые процессы с участием АпоЕ никак не связаны с бета-амилоидом и могут играть даже более важную роль в развитии болезни Альцгеймера, чем амилоид.

Например, АпоЕ отвечает за транспорт в головной мозг холестерина и других липидов, которые имеют жизненно важное значение для развития и поддержания нейронов и их синапсов. У животных моделей, несущих вариант гена АпоЕ эпсилон 4, транспорт этих веществ оказался нарушен, что может негативно влиять на здоровье нейронов. Изоформа АпоЕ эпсилон 4 усиливает фосфорилирование тау-белка внутри нейронов, что может вести к образованию классических клубков из фосфорилированного тау-белка, являющихся основным патологическим маркером болезни Альцгеймера. Установлено, что у лабораторных мышей нейрофибриллярные клубки в нейронах нарушают способность к обучению и память. У людей наличие варианта гена АпоЕ эпсилон 4 ассоциируется с доклинической формой снижения когнитивных способностей, особенно с потерей памяти, а также с нарушением развития нейронов, что приводит к формированию более тонкой энторинальной коры и уменьшению размера гиппокампа – двух областей мозга, которые первыми принимают на себя удар при болезни Альцгеймера. АпоЕ эпсилон 4 также может нарушать функционирование митохондрий – энергетических станций внутри нейронов и всех клеток – и причинять вред астроцитам, обеспечивающим нейроны питанием и кислородом. У людей – носителей варианта гена АпоЕ эпсилон 4 наблюдается нарушение мозгового сосудистого кровотока, а также недостаточная эффективность жизненно важного гематоэнцефалического барьера, который в норме жестко контролирует, какие молекулы могут входить в головной мозг и выходить из него. Наконец, было установлено, что АпоЕ эпсилон 4 часто приводит к усилению воспаления в мозге, в частности, через стимулирование выработки провоспалительных цитокинов и простагландинов и примирование микроглии.

Казелли считает, что, хотя наличие поразительных ассоциаций между АпоЕ эпсилон 4 и альцгеймеровской патологией несомненно, работа пока ведется в очень ограниченных масштабах в небольшом числе лабораторий и срочно нуждается в более широкой научной поддержке. Между тем некоторые исследователи, в том числе Ицхаки, обнаружили связь между болезнью Альцгеймера, инфекцией ВПГ-1 и вариантом гена АпоЕ эпсилон 4, который, как они считают, увеличивает инфицирующую способность вируса, позволяя ему более легко вторгаться в нейроны и микроглию и распространяться по всему мозгу.

Разумеется, несмотря на всю привлекательность патогенной гипотезы, для ее принятия научным сообществом необходимо убедительно доказать существование связи между наличием патогенов в головном мозге и развитием болезни Альцгеймера. Но Болл, безусловно, прав, указывая на то, что стоимость крупного клинического испытания на людях метода терапии с использованием распространенного и дешевого противовирусного препарата наподобие ацикловира несопоставима с теми колоссальными суммами, которые ежегодно тратятся на исследования в русле амилоидной гипотезы. Как замечает Болл: «Именно исследовательское сообщество в области медицинской бионауки повинно в том удручающе медленном прогрессе, который мы видим на пути к окончательному прорыву и победе над этим заболеванием. Как и в других сферах конкурентной человеческой деятельности, в бионауке существуют свои "фавориты". В настоящее время мы просим федеральные и другие финансовые учреждения немедленно начать выделять по крайней мере половину своих бюджетов на исследования болезни Альцгеймера небольшим молодым лабораториям, которые упорно трудятся над тем, чтобы найти ключевое недостающее звено, ответственное за это трагичное и дорогостоящее заболевание».

Критика Болла удивительным образом перекликается с откровенным и сокрушительным комментарием по поводу амилоидной гипотезы, сделанным несколько лет назад тремя авторитетными исследователями Руди Кастеллани, Джорджем Перри и Марком Смитом из Университета Кейс Вестерн Резерв в Кливленде и Техасского университета. Вот что они утверждают:

Извращение научного метода и манипулирование отчаявшимися людьми, страдающими от этой разрушительной, прогрессирующей и неизлечимой болезни, – вот что характеризует область исследований и лечения болезни Альцгеймера в начале XXI века. Процессы коллегиальной оценки, конкуренции за государственные средства и доминирования устоявшихся «центров мнений» продолжают ничтоже сумняшеся двигаться в том же русле, несмотря на полную стагнацию в области разработки эффективных методов лечения… Патологическая интерпретация нейродегенеративных заболеваний сфокусирована на бляшках и клубках по той единственной причине, что они имеют визуальный характер, и подавляющее большинство исследований болезни Альцгеймера исходит из сомнительного предположения, что эти поражения токсичны по своей природе и, следовательно, являются причиной болезни, а не реакцией на нее. Примечательно, что после четверти века безуспешных попыток взять верх над этим заболеванием путем нацеливания на бета-амилоид, гипотеза амилоидного каскада рассматривается научным сообществом как «некогда спорная».

«В какой-то момент неизбежно возникает вопрос: „Какова отдача на наши инвестиции?“ – замечает Брайан Балин. – И эта „отдача на инвестиции“ напрямую касается судеб миллионов людей, затронутых болезнью Альцгеймера. Чем раньше мы открыто признаем, что те или иные усилия не приносят никакой отдачи, и пойдем в другом направлении, тем лучше».

Давайте вспомним о Брайане Россе и его отважной борьбе с деменцией, которая медленно, но верно поглощает его разум. О Джейми Грэме, которого болезнь Альцгеймера превратила из успешного, высококвалифицированного профессионала и замечательного мужа и отца в беспомощного инвалида. Как говорит его жена Вики: «Я чувствую себя вдовой. Я знала и любила этого мужчину больше пятидесяти лет, но сейчас от него осталась одна оболочка, которая внешне похожа на моего прежнего Джейми, но внутри абсолютно пуста».