Читать онлайн «Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией». Страница 72

Крепелин поспешил назвать вновь описанную форму деменции «болезнью Альцгеймера», и у подобной спешки существует несколько возможных объяснений. Одни утверждают, что он всеми способами старался вырвать психиатрию из рук психоаналитиков, другие называют причиной конкуренцию со стороны нескольких других лабораторий, которые также обнаружили случаи деменции с аналогичной амилоидной патологией. Говорят, что Альцгеймер был немного смущен внезапно обрушившейся на него славой, но уже год спустя уверенно написал собственное имя в названии диагноза, который он поставил после исследования мозга Иоганна Файгля, 56-летнего пациента психиатрической клиники, куда тот был помещен из-за того, что постоянно уходил из дома, не мог себя обслуживать и в целом был недееспособен. Интересно, что, хотя Альцгеймер обнаружил в мозге Файгля многочисленные бляшки, он не нашел там никаких следов нейрофибриллярных клубков, которые бросились ему в глаза при исследовании мозга Августы Детер и с тех пор стали одним из двух основных диагностических критериев болезни Альцгеймера.

Первыми при болезни Альцгеймера поражаются энторинальная кора (промежуточная часть мозга, находящаяся между новой корой и гиппокампом) и соседний с ней гиппокамп, задействованный в механизмах обучения и памяти. В обеих областях запускается патологический процесс массовой гибели нейронов. Затем болезнь распространяется на другие части коры мозга, увеличивается количество и размер бета-амилоидных бляшек, сам мозг уменьшается в объеме, а его желудочки – полости в центре мозга, заполненные спинномозговой жидкостью, – наоборот, расширяются.

Как указывают в своем кратком экскурсе в историю болезни Рудольф Танзи и Ларс Бертрам из Гарвардской медицинской школы, вплоть до 1980-х годов клиницисты отличали сенильную деменцию альцгеймеровского типа от старческого маразма по обнаруживаемым при вскрытии классическим бляшкам и клубкам, которые описал еще Алоис Альцгеймер. Другими словами, за истекшие восемьдесят лет не было достигнуто никакого прогресса в понимании причинности и прогрессирования этого заболевания; бесплодными оказались и поиски его возможной генетической основы. Затем, в 1981 году, Леонард Хестон из Университета Миннесоты впервые сообщил о высокой частоте случаев деменции у родственников 125 пациентов, у которых посмертное вскрытие подтвердило болезнь Альцгеймера. Это указывало на генетический фактор. Хестон также показал, что в этих семьях часто встречается синдром Дауна – генетическое заболевание, вызываемое наличием дополнительной копии (трисомией) 21-й хромосомы. У людей с синдромом Дауна болезнь Альцгеймера часто начинает развиваться в очень раннем возрасте, а их мозг имеет характерную патологию.

В 1984 году Джордж Гленнер и Кейн Вонг идентифицировали пептид, названный ими бета-амилоидным белком, и вскоре после этого на 21-й хромосоме был обнаружен ген, участвующий в образовании этого белка. Этот ген, который кодирует белок-предшественник бета-амилоида (ген APP), был открыт сразу несколькими группами, включая группу Дмитрия Гольдгабера, ныне работающего в Медицинской школе в Стоуни-Брук, и группу вышеупомянутого Рудольфа Танзи. Эти открытия дали рождение «амилоидной гипотезе» болезни Альцгеймера, которая с тех пор и остается доминирующей парадигмой. Дальнейшие исследования выявили ряд мутаций гена АРР, и все они предрасполагали к семейной (генетически обусловленной) форме болезни Альцгеймера с ранним началом, а вскоре были открыты мутации в двух других генах, кодирующих белки-пресенилины 1 и 2. При расщеплении белка-предшественника амилоида ферментом альфа-секретазой образуются не-амилоидные растворимые продукты. Но, когда этот белок-предшественник расщепляется бета-секретазой, а затем дополнительно гамма-секретазой, в результате получается пресловутый нерастворимый бета-амилоид. Пресенилины являются вспомогательными компонентами конечного ферментного комплекса, завершающего превращение белка-предшественника в бета-амилоид.

Амилоидная гипотеза основана на семейной форме болезни Альцгеймера с ранним началом, которая имеет выраженную генетическую обусловленность. Если у вас есть одна из предрасполагающих мутаций, у вас разовьется это заболевание. Однако эта форма болезни встречается очень редко и составляет менее 1 процента всех диагностированных случаев. Наиболее распространенная форма этой патологии – болезнь Альцгеймера с поздним началом, которая относится к спорадическому типу, то есть не передается по наследству, а возникает под действием неких внешних факторов. Тем не менее трое признанных экспертов в этой области, такие как Рудольф Танзи и Деннис Селкоу из Гарварда и Джон Харди из Университетского колледжа Лондона, усиленно доказывали, что во всех формах болезни Альцгеймера начальным событием и движущей силой является накопление нейротоксического бета-амилоидного белка в головном мозге и что дальнейшее формирование патологических нейрофибриллярных клубков из гиперфосфорилированного тау-белка внутри нейронов обусловлено дисбалансом между производством и выведением бета-амилоида. Следовательно, чтобы вылечить болезнь Альцгеймера, необходимо найти способы либо обуздать производство бета-амилоида путем воздействия на образующие его ферменты, либо ускорить его выведение из мозга, чтобы не позволить ему создавать бляшки.

Амилоидная гипотеза на протяжении десяти лет диктовала направление фармацевтических исследований, которые пытались превратить эту концепцию в конкретные лекарства. Было проведено более двухсот медицинских испытаний, чтобы протестировать эффективность препаратов, предназначенных либо для сокращения производства амилоида, либо для ускорения его выведения из головного мозга. Были потрачены миллиарды долларов, но ни одна попытка до сих пор не увенчалась успехом.

Патрик и Эдит Макгир, вот уже несколько десятилетий идущие рука об руку и в семейной жизни, и в исследованиях болезни Альцгеймера, подвергли амилоидную кампанию, пожалуй, самой сокрушительной критике. Несмотря на то, что оба перешагнули восьмидесятилетний порог, они продолжают активную исследовательскую работу в Университете Британской Колумбии. Одним из первых препаратов, разработанных против болезни Альцгеймера, стала вакцина против бета-амилоида под названием AN1792, клинические испытания которой начались в 2003 году. Препарат представлял собой фрагмент бета-амилоида с прикрепленным к нему адъювантом, а его действие было нацелено на то, чтобы подтолкнуть иммунную систему организма к производству собственных антиамилоидных антител. Хотя предварительные эксперименты на мышах показали его эффективность, испытания на людях пришлось досрочно остановить, поскольку было установлено, что он стал причиной смерти, инсультов или энцефалита у 6 процентов пациентов. Наблюдение за остальными 80 пациентами, отмечают Макгиры, не показало никаких свидетельств того, что эта вакцина остановила прогрессирование заболевания или очистила нейроны от тау-белка.

Затем компания Novartis разработала вакцину под названием авагацестат, мишенью которой был конечный фермент бета-амилоидного пути – гамма-секретаза. Это также не сработало. За этим последовали широкомасштабные клинические испытания с участием тысяч пациентов, в которых тестировались два других препарата, нацеленных против бета-амилоида, – бапинейзумаб и соланезумаб. Были получены некоторые данные, подтверждающие уменьшение количества тау-белка и фосфорилированного тау-белка, но в целом оба препарата оказались неэффективными с точки зрения выведения бета-амилоида или улучшения когнитивных функций. Крупное международное испытание еще одного ингибитора гамма-секретазы, препарата под названием семагасестат, было досрочно остановлено из-за того, что получавшие препарат пациенты чувствовали себя хуже, чем пациенты в группе плацебо, а у некоторых были зафиксированы неблагоприятные побочные эффекты, такие как рак кожи и различные инфекции. После этого внимание исследователей переключилось на ингибиторы, нацеленные на другой фермент бета-амилоидного пути – бета-секретазу, иначе известную как BACE1. Но уже первые результаты, как отмечают Макгиры, были разочаровывающими. Наконец, некоторые фармацевтические компании разработали препараты, цель которых предотвращать накопление бета-амилоида в головном мозге и превращение его в фибриллы и бляшки. Но трамипросат, который должен был ингибировать слипание бета-амилоидных молекул, не позволяя им формировать фибриллы, не оправдал возлагавшихся на него надежд; а сцилло-инозитол, нейтрализатор бета-амилоида, в больших дозах убивал пациентов, а в малых не давал никакого эффекта. Тем не менее международная фармацевтическая промышленность приступает к испытаниям нового поколения ингибиторов ферментов и амилоидных антагонистов, готовясь потратить еще миллиарды долларов – и не желая задумываться над тем, почему амилоидная теория так упорно сопротивляется всем попыткам превратить ее в практику.