Читать онлайн «Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией». Страница 54

Впервые эту аномалию в образцах раковой ткани обнаружил и описал немецкий патолог Давид фон Ганземан в 1890 году. За ним последовал зоолог Теодор Бовери, который в начале XX века первым указал на то, что именно неправильная сегрегация хромосом из-за аномального митоза ведет к анеуплоидии и может давать начало развитию раковой опухоли в результате случайного образования злокачественной клетки, способной к schrankenloser Vermehrung – неограниченному росту. Как замечают Зузана Сторчова и Кристиан Куффер, в эпоху бурного развития геномики «старая» теория хромосомной нестабильности отодвинулась в тень, уступив место гипотезе, состоящей в том, что главными событиями, ведущими к развитию рака, являются генные мутации. Однако в последние годы она снова вышла на передний план, поскольку исследователи начали понимать, что нестабильные хромосомы – это не просто результат фонового геномного хаоса, порождаемого генными мутациями, а как раз наоборот – геномная нестабильность является неотъемлемым условием процесса генерации канцерогенных мутаций, эволюции широкого разнообразия раковых клонов, развития злокачественности и метастазирования. На самом деле в большинстве форм рака хромосомная нестабильность и мутации идут рука об руку. Мутации провоцируют хромосомную нестабильность, а хромосомная нестабильность, в свою очередь, увеличивает количество мутаций.

Как может тетраплоидия – удвоение хромосом – вести к злокачественности? Тетраплоидия может позволять клетке выжить, если та претерпевает всплеск мутаций, которые в противном случае могли бы оказаться фатальными. Тогда как в одной копии хромосом гены могут быть повреждены мутациями, те же самые гены могут продолжать нормально функционировать в сестринской копии. Однако тетраплоидия также открывает путь к нерегулярной анеуплоидии, характерной для большинства типов рака. Раковая клетка сначала может стать тетраплоидной, но постепенно «обстругать» свой геном, избавившись от ненужных частей или плеч хромосом, а иногда и целых хромосом.

Анеуплоидия может вести как к потере, так и к приобретению лишних генов. Если теряется часть хромосомы или целая хромосома, теряются и все находящиеся на ней гены. Поскольку все гены существуют в парах, называемых аллельными парами, в результате такой потери остается только один аллель данного гена. Оставшийся аллель подвергается дальнейшим мутациям, которые могут привести к полной потере данного гена. Когда это случается, например, с геном-онкосупрессором р53, мутантная клетка начинает игнорировать все сигналы, приказывающие ей умереть.

Анеуплоидия также способствует транслокациям – переносу участков хромосом на несвойственное им место, что приводит либо к образованию гибридных генов, как в случае лейкозов, либо к значительному увеличению количества копий отдельных генов – этот процесс называется амплификацией. Процесс потери или приобретения аллелей, т. е. изменение числа копий генов, может приобретать весьма широкий размах. Например, при раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и простаты в среднем теряется 25 процентов аллелей, и совсем не редки ситуации, когда опухолевые клетки теряют более половины своих аллелей. Одно исследование показало, что при анеуплоидном колоректальном раке происходит в 10–100 раз больше таких хромосомных потерь и приобретений, чем в нормальных клетках или при диплоидных формах того же колоректального рака.

Существует длинный список генов, мутации которых могут вызывать хромосомную нестабильность, способную привести к раку. Это гены, аномальные формы которых способствуют пролиферации клеток, дезорганизуют процесс митоза или предотвращают эвтаназию раковых клеток. В этот список входят гены BRCA1 и BRCA2, которые в числе прочих отвечают за репарацию ДНК и регулируют деление клеток, но в случае мутации повышают предрасположенность к раку молочной железы; гены BUB1 и MAD2, организующие сборку хромосом митотическим веретеном; ген APC, который участвует в формировании митотического веретена и делении цитоплазмы для образования дочерних клеток, мутантные формы которого часто можно увидеть на ранней стадии развития колоректальных опухолей; и, разумеется, ген р53, который в норме запускает процесс репарации поврежденной ДНК или же процесс апоптоза, если повреждения непоправимы, и который стандартно отключается в раковых клетках. По правде говоря, замечают авторитетные исследователи рака Кристоф Ленгауэр и Берт Фогельстейн, существует огромное количество генов, которые в случае мутации могут наделить клетку нестабильностью, способной привести к дальнейшим генетическим изменениям и в конечном итоге к злокачественности. Хромосомная нестабильность – главная движущая сила прогрессии опухоли и опухолевой гетерогенности, приводящая к тому, что не бывает двух одинаковых опухолей и ни одна опухоль не состоит из генетически идентичных клеток. Это и есть главный источник кошмара для врачей-онкологов, обрекающий их на вечную погоню за тенью, и главный камень преткновения для любого по-настоящему успешного метода лечения рака.

Именно такую эволюционную модель кембриджский исследователь Колин Уоттс и его коллеги обнаружили в случае глиобластомы, и эта модель объясняет, почему рак Питера Фрайатта рецидивирует и почему его прогноз столь неопределенен. Глубокий молекулярный анализ геномов клеток в образцах ткани, взятых из разных участков глиобластомы, позволил исследователям идентифицировать родительский клон, который первым накопил критическую массу точечных мутаций и хромосомной нестабильности. Этот клон дал рождение разветвленному дереву клонов, которые постепенно накопили дополнительные мутации и хромосомные перестройки и приобрели различные злокачественные свойства. Исходным условием, давшим толчок эволюции опухоли, стала хромосомная нестабильность, которая привела к образованию высоко аберрантной кольцевой хромосомы, называемой двойной микрохромосомой. Двойная микрохромосома, способная реплицировать сама себя без посторонней помощи, содержала сотни копий (вместо нормальных двух) гена EGFR, влияющего на клеточную пролиферацию и миграцию. Этот первоначальный клон также приобрел лишние копии гена MET, который отвечает за инвазивный рост и плохой прогноз для пациента, и потерял копии генов-онкосупрессоров CDKN2A и PTEN. Затем этот клон разделился на два субклона, которые добавили лишние участки в одних хромосомах и потеряли части других хромосом, накопили дальнейшие мутации в генах-супрессорах опухолей и в конечном итоге эволюционировали в пять сильно различающихся видов раковых клонов.

Иногда хромосомная нестабильность при раке носит столь радикальный и масштабный характер, что это наводит исследователей на крамольную мысль: а вдруг эволюция рака не соответствует классической эволюционной модели? В 2011 году Филип Стивенс и группа его коллег, в основном из Кембриджа, Великобритания, сообщили об открытии необычного феномена – единичного катастрофического события, приводящего к одномоментному образованию сотен хромосомных перестроек. Этот феномен впервые был обнаружен в белой кровяной клетке шестидесятидвухлетней женщины, больной хроническим лимфоцитарным лейкозом. Исследователи назвали такое катастрофическое событие хромотрипсисом, что означает «раздробление хромосомы на мелкие части». В данном случае хромотрипсис произошел до того, как у женщины был диагностирован рак, и привел к образованию ракового клона с устойчивостью к алемтузумабу, препарату моноклональных антител, который обычно используется для лечения этого вида лейкозов. В результате ее состояние быстро ухудшалось. Исследователи обнаружили 42 геномные перестройки на одном только длинном плече 4-й хромосомы и плюс к этому множество перестроек в хромосомах 1, 12 и 15. Эти перестройки привели к значительным различиям в количестве копий генов, как правило, с потерей одной копии. Однако эти потери были результатом не простой делеции, говорят исследователи, а огромного количества хромосомных разрывов, локализованных в местах нахождения этих генов. Когда они исследовали каждый такой разрыв, во многих случаях оказалось, что состыковавшиеся в этом месте участки хромосом в норме не должны находиться рядом друг с другом. Складывается впечатление, что хромосома буквально распалась на части и сотни фрагментов ДНК свободно циркулировали в ядре, пока не включился механизм репарации ДНК. Двигаясь в ритме крутящегося дервиша, он принялся поспешно собирать осколки и склеивать их как попало. «В результате получается мешанина, – говорят исследователи, – которая мало напоминает оригинальную структуру хромосомы, и геномные перестройки такого масштаба определенно обладают онкогенным потенциалом».

И это был не единичный случай. Исследователи обнаружили следы хромотрипсиса в раковых клетках при раке легких. В этом случае 8-я хромосома разлетелась на сотни мелких осколков, которые затем были снова собраны в одну хромосому за исключением пятнадцати фрагментов ДНК, которые соединились друг с другом и образовали высоко аберрантную кольцевую хромосому – двойную микрохромосому (аналогичную той, которая была обнаружена при исследовании глиобластомы), содержащую до двухсот копий онкогена MYC. Такая массивная амплификация наделила эту линию раковых клеток огромным селективным преимуществом и усилила ее злокачественность. Хромотрипсис был обнаружен во многих типах рака, включая глиому, рак легких, костного мозга, пищевода, толстой кишки и почек. Хромотрипсис чрезвычайно распространен в костной ткани, где он бывает особенно радикальным. Ключевой вопрос для эволюционных биологов заключается в том, следует ли рассматривать хромотрипсис как совершенно случайное событие, которое приводит к хаотичному ремоделированию ракового генома и в одном случае на миллиард непреднамеренно обеспечивает раковой клетке значимое конкурентное преимущество, или же это вовсе не случайное событие, а запрограммированная стратегия – механизм, призванный дать селективное преимущество конкретному раковому клону в условиях чрезвычайно сильного давления отбора.